Ketoza #10 – GPR41

Ketoza #10 – GPR41

W tej sekcji będziemy eksplorować kolejny obszar ketozy poprzez przeanalizowanie właściwości ciała ketonowego, czyli BHB (beta-hydroksymaślan). 

Złożoność BHB, ketozy oraz narzędzi, które są z nimi związane, wynika m.in. z podwójnej natury ketonów (energetycznej i sygnałowej).

Dodać, że identyfikacja mechanizmów w ketozie to wciąż młoda dziedzina, a robi się jeszcze ciekawiej.

Jak prościej byłoby, gdyby ketony były po prostu substratem energetycznym. „Niestety” są i paliwem i, w pewnym sensie, hormonami.

W zależności od tego, w jaki sposób na nie patrzeć, pojawiają się różne wnioski i różne narzędzia, czasami wręcz z pozoru wykluczające.

Czytając tą pracę możemy mieć właśnie takie odczucia.

Dowiesz się tutaj m.in. o tym, że BHB jest bezpośrednim i samodzielnym modulatorem autonomicznego układu nerwowego; być może poczujesz przez chwilę zwątpienie w stosowanie ketozy; zobaczysz również w jakim kontekście zamierzam umieścić wnioski z tego artykułu, a na przykładzie porannej ketonemii przedstawię, dlaczego wystrzegam się stosowania uniwersalnych interpretacji.

Zarys skali

Najpierw zakreślmy coraz mniejsze kręgi w tym polu zbóż.

Posiadamy autonomiczny układ nerwowy, który umownie dzieli się na układ współczulny oraz przywspółczulny.

Do zrozumienia tego artykułu wystarczy najbardziej podstawowe kojarzenie tego podziału, dlatego nie będziemy się zagłębiać w anatomiczne niuanse. 

Przechodząc do clue: układ autonomiczny, oprócz rozległych funkcji, reguluje również energetykę organizmu, dostosowując ją do aktualnych warunków ciała (a które dyktuje środowisko, na które składa się również dieta).

Regulacja homeostazy energetycznej odbywa się poprzez ciągłe dostosowywanie dwóch bardzo ważnych parametrów:

– wydatku energetycznego;

– dystrybucji tej energii na określone procesy biochemiczne.

 

GPRs

Układ autonomiczny reguluje wydatkowość energii przez organizm za pośrednictwem wielu mechanizmów.

Część współczulna tego układu może być traktowana jak „naciskanie gazu”, przyspieszająca tempo przemian energetycznych i zwiększająca wydatkowość energii. 

Spośród naprawdę ogromnego arsenału, ograniczmy się do 5 pedałów gazu.

Są nimi receptory z rodziny GPR, których mamy w sumie 5 typów, a których cechą wspólną jest to, że mogą je aktywować kwasy tłuszczowe:

1. GPR40 (aktywowane przez LCFA) [1]

2. GPR41 (aktywowane przez SCFA) [4]

3. GPR43 (aktywowane przez SCFA) [4, 5]

4. GPR84 (aktywowane przez MCFA) [3]

5. GPR120 (aktywowane przez LCFA) [2]

GPR-y to bardzo ważne receptory. Przykładem z zupełnie innego kontekstu jest receptor GPR50, który w trakcie zimy, poprzez kontrolowanie odpowiedzi naszego organizmu na melatoninę, przekształca cały nasz profil metaboliczny.

Zainteresowanych szczegółami w tym przypadku zapraszam do lektury Zimnej Siły.

Nas obecnie interesuje w szczególności GPR41, ponieważ, jak się okazuje, jego bezpośrednim modulatorem jest BHB. 

BHB jest antagonistą receptora GPR41. [6]

Propionian zaś jest przeciwieństwem BHB – stymuluje GPR41.

Antagonista wiąże się z receptorem, ale zamiast aktywować sygnały, wyłącza je.

Agonista robi dokładnie odwrotnie – aktywuje.

GPR41 znajduje się w wielu miejscach w naszym ciele, ale w szczególności w:

– SCG (zwój współczulny – jeden z administratorów układu autonomicznego)

– rdzeniu nadnerczy

– nerkach

– śledzionie

To jednak nie wszystko, bowiem GPR41 odgrywa również bardzo ważną rolę w adipocytach.

Tak ważną, że jeżeli zaczniemy wyciągać wnioski w tym miejscu, istnieje wysokie prawdopodobieństwo stwierdzenia, że długotrwała ketoza prowadzi do katastrofy.

Dlaczego?

 

Leptyna w GPR41

Ponieważ stymulacja GPR41 powoduje wyrzut leptyny z adipotyców [7, 8], a skoro BHB blokuje GPR41… no właśnie.

Ale.

Warto cały czas pamiętać o tym, że kontekst ma znaczenie, a ponadto GPR41 to nie jedyny sekretor leptyny w adipocytach.

Bardzo ważnym, jeśli nie ważniejszym jest GPR43 [9, 10, 14], gdzie zarówno BHB, jak i propionian nie mają już tych właściwości. [6]

Jaka płynie z tego wartość?

Zwiększanie stanów ketotycznych w organizmie może również zwiększać tendencję do obniżania sekrecji oraz poziomów leptyny. 

Dla praktyków to ważna informacja, ponieważ ta właściwość ketozy może być zarówno pożyteczna, jak i potencjalnie szkodliwa.

Uwaga – nie tylko w zależności od osoby, ale również od etapu terapii na jakim znajduje się nasz pacjent. 

Wprawny fachowiec jest świadom zniuansowanego świata leptyny, zdając sobie sprawę o istnieniu wielu parametrów, które służą do opisywania jednego hormonu, m.in. depozytowość, sekrecja, stężenie, receptywność receptorowa, gęstość receptorowa, funkcjonalność post-receptorowa, chronometria. 

Istnieją konteksty w których obniżenie sekrecji i stężenia leptyny jest wskazane (może na przykład hiperleptynemiczna leptynooporność?) – ale są i takie, w których wskazane jest coś dokładnie odwrotnego.

Wracając do tematu.

1. BHB jest antagonistą GPR41.

2. BHB hamuje układ współczulny w szlakach GPR41-zależnych.

3. Propionian, jeden z krótkich kwasów tłuszczowych, jest najsilniejszym (spośród SCFA) agonistą GPR41 i znacząco pobudza układ współczulny, mediowany GPR41 (w tym również wpływa na sekrecję leptyny) [znów – może w hipoleptynemicznej leptynooporności, zadbanie o odpowiednie zasoby propionianu w mikrobiomie…?].

Być może łatwiej będzie to zapamiętać, jeśli wyobrazisz sobie 5 pedałów gazu w samochodzie, a każdy z nich będzie mieć naklejkę.

Drugi od lewej to “GPR41”. Aby na niego nacisnąć, musisz ubrać buta z odpowiednimi kolcami, które w trakcie wciśnięcia odblokują cały mechanizm.

Tym butem jest propionian. Natomiast specjalnym hamulcem na ten pedał jest BHB.

Luźna myśl: zobaczcie jak ważna jest flora i krótkie kwasy tłuszczowe w regulowaniu układu nerwowego… odpornościowego… metabolizmu… ba – polecam zanotować sobie gdzieś z boku określenie, które warto później po-googlować: psychobiota.

Luźna myśl nr 2: propionian jako suplement to bardzo niszowa i bardzo ciekawa rzecz. I bardzo niedroga.

Z drugiej strony, jeśli myślimy o suplementach – jak silną rolę mogą pełnić pro- i prebiotyki regulujące propionian…maślan… beta-hydroksymaślan… – oto jest pytanie. [15]

W jednym z badań [6], oprócz równie ciekawych obserwacji jak synergia BHB z forskoliną na podnoszenie poziomu cAMP, obserwacje na hodowlach komórkowych ukazują prawie 4-krotne obniżenie tempa pracy SCG, a także spowolnienie tempa pracy kardiomiocytów.

 

Chronobiologia w GPR41

Czas na kontekst, a kontekst brzmi tak: i pobudzanie i hamowanie układu współczulnego może być i dobre i złe.

Uwzględnijmy również powyższe informacje, to jest: BHB hamuje układ współczulny, a pytanie zada się wręcz samoczynnie:

 Kiedy hamujące właściwości BHB będą przynosić korzyści?

Chciałbym opowiedzieć o swoich wysiłkach w próbach zrozumienia tego. 

Żeby lepiej zrozumieć naturę problemu, zacząłem od tego, od czego zaczynam zawsze, czyli od Natury – czyli od rytmu dobowego – czyli od tego, co określam Modelem Środowiskowym.

Są w ciągu doby momenty, kiedy układ współczulny powinien być pobudzony i są takie, kiedy powinien być hamowany. 

Dysponujemy już dość pokaźną literaturą o chronobiologii, dzięki której można czerpać garściami ze zbioru odkrytych i opisanych wskaźników fizjologicznych, które zmieniają się w ciągu doby. 

Spośród najbardziej klasycznych, zaraz za temperaturą, z powodzeniem drugie miejsce może zajmować profil ciśnienia krwi. [13]

Generalnie przyjmuje się, że układ współczulny podnosi ciśnienie krwi, natomiast układ przywspółczulny – obniża je.

Układ współczulny „budzi” i jest domeną dnia, natomiast przywspółczulny „usypia” i jest domeną nocy, co udowadniają niezliczone już prace, które zaadresowały to zjawisko z różnych kątów: profil kortyzolu, profil melatoniny, greliny, dopaminy, etc.

Na tym etapie i w dopuszczalnych, wierzę, granicach uproszczenia, można już zauważyć pewną poszlakę odnośnie tego kiedy hamowanie osi współczulnej będzie adekwatne, a kiedy nie.

W ciągu doby dochodzi do dwóch ważnych momentów w parametrze ciśnienia krwi: do porannego piku (wzrost / skok) oraz do nocnego dipu (spadek / załamanie).

Występowanie obydwu tych wydarzeń (pik i dip) jest równie ważne i potrzebne, a  zaburzenie tego wzorca może stanowić przesłankę do chorób sercowo-naczyniowych w przyszłości. [11]

O ile nnEMF i wereables to zawsze w jakimś stopniu śliski temat, o tyle znajomość swojego (lub swojego pacjenta) profilu ciśnienia krwi, czy temperatury w ciągu doby, może zapewnić nam wiele informacji o potencjalnej przyszłości i zawczasu podjąć  działania. 

Obniżenie BP (skrót z języka angielskiego: blood pressure) w nocy jest bardzo ważnym zjawiskiem konfigurującym rytm dobowy i wzorzec ciśnienia krwi w nadchodzącym dniu. 

Dobry wzorzec ciśnienia krwi odwzorowuje (w jakimś stopniu)  dobrą synchronizację naszego rytmu okołodobowego z rytmem dobowym Natury.

Podnosząc ketonemię, można zwiększyć hamowanie układu współczulnego, resetując profil BP. 

Powtórzę jednak, że w jakimś stopniu – trzeba bowiem pamiętać o jednej rzeczy: prawdopodobnie najważniejszym szlakiem w ludzkim organizmie jest tzw. RHTretinohypothalamic tract, czyli szlak siatkówkowo-podwzgórzowy. 

To właśnie RHT jest kluczowy w profilu BP.

A że modulatorem RHT jest światło (a tym samym również ciemność) – osoby, które znają moje podejście, wiedzą, co teraz napiszę… że suple is upgrade (a nie panaceum). 

Ale to nie wszystko – możemy wykorzystać tą wiedzę do tego, by ciśnienie krwi traktować jako jeden z pomiarów środowiska w jakim się znajdujemy. 

Zaburzony profil BP?

Prawdopodobnie coś jest nie tak ze środowiskiem – i (naj)prawdopodobniej ma to związek z RHT.

Ciśnienie krwi to oczywiście tylko jeden z wielu objawów relacji układu współczulnego z przywspółczulnym – chodzi o to, by rozumiejąc, że BHB hamuje współczulny, wiedzieć w jaki sposób rozpoznać potrzebę hamowania współczulnego oraz kiedy to hamowanie ma sens.

Czyli umieć uzasadnić swoje postępowanie.

Dla przykładu, nadmierne pobudzenie współczulnego w nocy może mieć bardzo silny związek z insulinoopornością oraz z chorobami sercowo-naczyniowymi. [12]

Dochodzi również zagadnienie, ostatnio często podnoszone swoją drogą, w którym wskazuje się na relację między BHB, BDNF i zmniejszoną tendencją do depresji, nerwicy oraz zaburzeń lękowych. 

Chętnie zwróciłbym uwagę na fakt, że profil BP ma dużo wspólnego ze stresem.

 

Epilog

Poszukiwanie odpowiedzi na pytanie: kiedy podniesienie ketonemii poprzez wprowadzenie BHB będzie najlepszym, idealnym, optymalnym scenariuszem – nie jest łatwe, a fakt, że dotknęliśmy kolejnego (zdecydowanie nie jedynego) obszaru, jakim jest modulacja układu autonomicznego – tylko tego dowodzi. 

W miarę upływu czasu, dowiadujemy się o kolejnych właściwościach; powstaje coraz więcej pytań, ale też uzyskujemy coraz bogatsze odpowiedzi.

Chciałem wskazać na istnienie kolejnego oblicza BHB i potencjału jaki niesie.

Pod koniec tej pracy podzielę się z Tobą swoim stanowiskiem.

Być może zaczniemy uświadamiać sobie jak bardzo można zepsuć swoje życie żyjąc do góry nogami, czyli stymulując układ współczulny wieczorem i w nocy (najczęściej obecnością sztucznego światła, choć nie tylko), jednocześnie upośledzając go rano oraz w pierwszej połowie dnia (najczęściej deficytem naturalnego światła… choć nie tylko). 

Niski poziom BHB (poranna hipoketonemia) rano ma swoją konkretną rolę do odegrania i niekoniecznie odpowiedź „bo rano jest wysoki kortyzol, dlatego spada BHB” jest wyczerpująca.

Wywoływanie hiperketonemii z samego rana może więc nie być do końca słuszne, skoro ta hamuje układ współczulny, który przecież rano powinien być wysoce aktywny… 

… ale z drugiej strony, uczulam też, by traktować ten wpis jako kolejny puzzel w układance – nie jako całą układankę, ponieważ o ile poranna hipoketonemia dla osoby zdrowej wydaje się być w porządku, o tyle rozmowa z fachowcem, który właśnie prowadzi pacjenta nowotworowego, może bardzo szybko przypomnieć nam o tym, że to kontekst definiuje słuszność.

Obiecałem zostawić swoje przemyślenia odnośnie antagonizmu GPR41 przez BHB.

Priorytet poznawczy

W tak obszernym, nieoczywistym i złożonym świecie życia, możemy mieć problem by tą ilość danych upraktycznić i uporządkować.

Dlatego uważam, że potrzebujemy priorytetyzacji tych danych.

I musimy wybrać mądrze ten priorytet.

Ja wybrałem.

Priorytetem jest dla mnie światło i rytm dobowy (również z powodów osobistych).

Jest to dla mnie pewnego rodzaju matryca, szablon – czy model właśnie – według którego staram się rozumieć kolejne informacje o życiu. 

Czy ten szablon zawsze pasuje?

Raczej nie. I nie ma w tym nic złego.

Te niepasujące informacje po prostu pokazują luki w wiedzy i zrozumieniu samego szablonu, dzięki temu pokazując dokładnie, które obszary warto zgłębić i uporządkować.

Model Środowiskowy umożliwia syntezę prac o GPR41 w następujący sposób:

Może w ketozie / węglozie nie chodzi o to, by była cały czas – może w ciągu doby, ketoza i glukoza jest jak noc i dzień.

Pozostawiam również kilka pytań do przemyślenia.

1. Jak uzasadnić branie BHB przed treningiem?

2. W jaki sposób hamowanie układu współczulnego może wpływać na samopoczucie i w jakich sytuacjach będzie to działanie korzystne [podpowiedź: fight-or-flight]?

3. Co w przypadku motoryki jelit?

4. Jakie zastosowanie może mieć hamowanie układu współczulnego w kontekście gospodarki wodnej?

BHB ma swoją rolę do odegrania, szczególnie w tym okresie doby, kiedy hamowanie układu współczulnego jest normalną, potrzebną rzeczą.

Ta pora przypada na wieczór i noc.

Pytanie: czy jedzenie węgli na noc i zbijanie BHB to na pewno fizjologiczne strategie?

Kiedy jest adekwatna pora do ładowania węgli?

Na pewno na noc?


Źródła

  1. Itoh Y, et al. (2003) Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40. Nature 422:173–176.
  2. Hirasawa A, et al. (2005) Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. Nat Med 11:90–94.
  3. Wang J, Wu X, Simonavicius N, Tian H, Ling L (2006) Medium-chain fatty acids as ligands for orphan G protein-coupled receptor GPR84. J Biol Chem 281:34457–34464.
  4. Brown AJ, et al.(2003) The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J Biol Chem 278:11312–11319.
  5. Maslowski KM, et al. (2009) Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 461:1282–1286.
  6. Kimura et al. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). PNAS May 10, 2011 vol. 108 no. 19 8030-8035.
  7. Al-Lahham SH, et al. (2010) Regulation of adipokine production in human adipose tissue by propionic acid. Eur J Clin Invest 40:401–407.
  8.  Xiong Y, et al. (2004) Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. Proc Natl Acad Sci USA 101:1045–1050.
  9. Zaibi MS, et al. (2010) Roles of GPR41 and GPR43 in leptin secretory responses of murine adipocytes to short chain fatty acids. FEBS Lett 584:2381–2386.
  10. Hong YH, et al. (2005) Acetate and propionate short chain fatty acids stimulate adipogenesis via GPCR43. Endocrinology 146:5092–5099.
  11. Nishihara M, Hirooka Y. [Effect of sympathetic nervous system on circadian rhythm of blood pressure]. Nihon Rinsho. 2014 Aug;72(8):1374-8.
  12. Perciaccante A, Fiorentini A, Paris A, Serra P, Tubani L. Circadian rhythm of the autonomic nervous system in insulin resistant subjects with normoglycemia, impaired fasting glycemia, impaired glucose tolerance, type 2 diabetes mellitus. BMC Cardiovascular Disorders. 2006;6:19. doi:10.1186/1471-2261-6-19.
  13. Gosse P. A review of telmisartan in the treatment of hypertension: blood pressure control in the early morning hours. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(3):195–201. doi:10.2147/vhrm.2006.2.3.195
  14. Myers MG Jr, Münzberg H, Leinninger GM, Leshan RL. The geometry of leptin action in the brain: more complicated than a simple ARC. Cell Metab. 2009;9(2):117–123. doi:10.1016/j.cmet.2008.12.001
  15. Paoli A, Mancin L, Bianco A, Thomas E, Mota JF, Piccini F. Ketogenic Diet and Microbiota: Friends or Enemies?. Genes (Basel). 2019;10(7):534. Published 2019 Jul 15. doi:10.3390/genes10070534
  16. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/retinohypothalamic-tract
  17. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X17311051
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12411770

Indeks

BDNF

HDACi

Grupa Acylowa

in vivo

in vitro

hipokamp

hepatocyty

TrkB

epigenetyka

Creb,
Bdnf,
GamkII

mRNA

SCG

adipocyty

leptyna

RHT

GPR 40 – 120

worinostat

trichostatyna A

chromatyna

histony H3

2DG

kolaterale Schaffera

CA1

post-synaptyczny (tzw. fEPSPs)

PPF (odciążenie neuronalne)

beta-amyloid

mct2

NAD

FAD

SCFA

MCFA

LCFA

antagonista

agonista