Ketoza #9 – HDACi + BDNF

Ketoza #9 – HDACi + BDNF

Pewnego razu wybrałem się na spływ kajakowy z człowiekiem, który znał każdy kamień w tym lesie – nazywałem go Druidem.

Druid, by tej nietuzinkowości było mało, to i owo wiedział o mitochondriach i powiedział coś ciekawego: poprzez nie [mitochondria], tak jak przez dziurkę od klucza, można zobaczyć o co w tym wszystkim tak naprawdę chodzi.

Z perspektywy „dziurki od klucza”, ketoza wpisuje się w to, co znajduje się za tymi drzwiami – i tyle.

Dokładnie I TYLE.

Zrozumieć czym jest dieta ketogeniczna, czym jest ketoza – a następnie podłączyć te dwie rzeczy pod model środowiskowy – o to w tym chodzi. 

Zamiast przez całe życie unikać zjedzenia jabłka, bo ma się insulinooporność – wykonać pracę, aby tej insulinooporności się pozbyć.

Zamiast podawać coraz większe dawki hormonów tarczycy, bo tarczyca siada – wykonać pracę, aby poprawić konwersję oraz pracę tarczycy, która wysiad(ł)a z konkretnych i przemyślanych powodów, a nie „o tak sobie”, zazwyczaj pokazując, że problem jest nie tylko na pułapie tarczycy, ale kilka szczebli wyżej, a te “kilka szczebli wyżej” okazuje się być głównym “receptorem środowiska”.

Zamiast w nieskończoność kombinując nad tym, która dieta jest idealna do zwiększenia wydajności umysłowej, podczas gdy oprócz diety mamy ogrom rozwiązań tuż pod nosem, z czego wiele jest w dodatku za darmo – na przykład morsowanie; bo nawet jeśli z początku  stanie się to ciekawostką i pozytywnym uzależnieniem, to z czasem i wiedzą, przyjdzie wniosek, że zimno nie jest ciekawostką biologiczną, a czymś znacznie więcej.

Oprócz morsowania, wymienię aktywność fizyczną.

W zasadzie to kilkadziesiąt kolejnych stron stanowi dość obszerny proces tego wymieniania.

Ta praca, podobnie jak poprzednie, jest refleksją, którą przeplatam z badaniami.

Pytania na rozgrzewkę.

1. Co tak naprawdę odpowiada za neuroprotekcyjny i neurotropowy wpływ treningu i aktywności fizycznej – i czy nie jest to przypadkiem właśnie BHB?

2. Czy BHB jest w stanie wpłynąć na wyrzut i gospodarkę neuroprzekaźników, ocierając się o definicję leku nootropowego?

3. Jak, oprócz wpływu bezpośredniego na modulację neuroprzekaźników, możemy jeszcze dodatkowo wspomagać nasz układ nerwowy?

To kolejna opowieść o tym, czym tak naprawdę jest ketoza i w jaki sposób wpisuje się w środowiskowo-mitochondrialny paradygmat.

Proponuję by wyjść poza perspektywę, że historia o zdrowiu (lub keto) to historia o diecie (lub diecie keto).

Trening ketogeniczny

Jak brzmi odkrycie z 2016 roku?

Odkrycie brzmi tak:

Trening promuje ekspresję BDNF poprzez… BHB.

Uprzedzam, że w tej pracy będę często powracał do powyższego badania, ponieważ jest ono naprawdę wartościowe.

BHB, oprócz tego, o czym mówiliśmy dotychczas, należy również do grupy tzw. HDACi, czyli Inhibitorów Deacetylaz Histonowych.

Uwaga, szybka przejażdżka:

Inhibitor to coś, co hamuje; deacetylaza to enzym, który zabiera grupy acylowe z histonów; histony to białka należące do grupy białek opiekuńczych, które to z kolei wpływają na ekspresję genetyczną (geny nie uruchamiają się same z siebie, tak jak plan budowy domu nie buduje sam z siebie domu); grupy acylowe (podobnie jak metylowe), to te składniki białek, których dodanie lub usunięcie lub przekształcenie – usypia albo budzi dane białko, bądź też po prostu wpływa na zachowanie tego białka – zaś zachowanie tego białka, wpływa na gen(y).

Jeśli zatem zahamujemy (inhibitujemy) deacetylazy histonowe, to co się stanie? 

Postaram się to ułatwić odrobiną metafory: deacetylazy – załóżmy na chwilę – są jak Złodzieje, które są wyjątkowo łase na torebki firmy Acyle (z fr. asile), które można dostać w sklepach z naprawdę wyśrubowaną biżuterią.

Tak się jednak składa, że istnieje superbohater zwany Inhibitorem (ten superbohater ma bardziej skomplikowaną nazwę o inicjałach HDACi).

Nasz Inhibitor posiada moc uśpienia złodziei.

Kiedy Złodzieje śpią, dzięki mocy Inhibitora, w sklepach mamy piękne, pełne wystawy Acyli i wszyscy są happy.

A teraz zabierzmy tą metaforę do świata biologii: jeśli działa HDACi, to oznacza to, że histony (sklepy z biżuterią) będą bogate w grupy acylowe (torebki). Jeśli zahamujemy je dosyć mocno (HDACi da ostro popalić złodziejom), to będzie to tzw. nadacylacja (nadmiar torebek w sklepach).

Jednymi z najnowszych oraz najdroższych leków przeciwnowotworowych – choć jeszcze wiele z nich jest w fazie badań – są właśnie HDACi.

Takim superbohaterem o mocach HDACi jest m.in. BHB.

To właśnie jedno z największych keto-odkryć. 

Oczywiście to wszystko nie jest takie proste, ponieważ mamy jeszcze kilka różnych typów histonów (i tutaj nasza metafora złodziei torebek może się zbytnio komplikować, dlatego proponuję ją zostawić), więc polecam we własnym zakresie zainteresować się:

a) Na który typ histonów wpływa BHB jako HDACi;

b) Za co odpowiada ten typ histonów;

c) Jak poszczególne typy histonów (i ich inhibitory) wpływają na postępowania terapeutyczne.

I takie badania oczywiście są, ale przechodząc już konkretnie do zagadnienia: wiemy, że trening wpływa korzystnie na mózg, ponieważ wywołuje wyrzut pewnego związku, nazywanego BDNF, który to z kolei z jednej strony chroni neurony, z drugiej strony pobudza do ich namnażania oraz wzrostu, zaś z trzeciej – jego niedobory mogą nasilać stany lękowe i depresyjne.

BHB-BDNF

Promocja ekspresji genu Bdnf jest uzależniona od aktywacji tzw. Promotora I.

Aktywację promotora I może wywołać HDACi.

Którym jest BHB.

Autorzy badania wskazują na istnienie wysokiej specyficzności BHB w kontekście aktywacji promotorów Bdnf.

W nawiązaniu do autonomicznych cech BHB i jego działania sygnalizacyjnego, niezależnego od genezy w przypadku NLRP3, tak i tutaj zarówno BHB wytworzony endogennie (wskutek wysiłku fizycznego), jak i po bezpośrednim wprowadzeniu BHB wewnątrzkomorowo, zaobserwowano ekspresję Bdnf w hipokampie.

Dzięki pomiarom pracy elektrycznej mózgu, zauważono, że BHB powoduje wyrzut neuroprzekaźników w sposób zależny od receptora TrkB (co ciekawe, TrkB odgrywa istotną rolę w morsowaniu). BHB – Morsowanie – BDNF to trio, które naprawdę często powraca.

Trening wywołuje akumulację BHB w hipokampie w taki sposób, że część BHB zostaje użyta w formie energetycznej, a część w formie epigenetycznej. 

Warto zauważyć, że ciała ketonowe mogą produkować nie tylko hepatocyty – nasz mózg również posiada taką zdolność.

Ten organ jest ketotyczny z ewolucyjnego zamysłu, a będąc jednocześnie tym, co w głównej mierze czyni człowieka człowiekiem – powinno to skłonić do refleksji.

W ujęciu ilościowym, w poruszanym badaniu zaobserwowano aż dwukrotny wzrost BDNF u myszy z grupy treningowej w stosunku do grupy kontrolnej.

Później potwierdziła to meta-analiza obserwacji na ludziach.

Jeśli ktoś zastanawia się, czy warto podnieść sobie poziom molekuły, która potrafi wpływać na ilość, sprawność i przeżywalność neuronów, w dodatku za darmo – odpowiadam, warto.

Odpowiadam nawet więcej: BHB –> BDNF.

Czy więcej BHB znaczy więcej BDNF?

Pytanie jest kuszące, ale niekoniecznie łatwe.

Możemy potwierdzić właściwości BHB na promowanie BDNF również od drugiej strony medalu – nie tyle poprzez aspekt wynikający z ciał ketonowych, ile poprzez aspekt wynikający z ograniczenia glukozy i jej metabolizmu. 

W świecie nauki używa się do tego na przykład 2-DG, specjalnie zmodyfikowanej cząsteczki glukozy, która po dotarciu do komórki wyłącza szlak glikolizy.

Jest to druga strona tej samej monety, ponieważ hamowanie glikolizy oznacza zwiększanie środowiska ketotycznego, co stanowi nawiązanie do GKI, o którym więcej w dalszych rozdziałach.

Dochodzi do ciekawego odkrycia: wstrzyknięcie 2-DG wywołuje podobne do aktywności fizycznej, poziomy BHB i ekspresję Bdnf w hipokampie.

W związku z powyższym, możemy pokusić się o założenie, że może istnieć synergia między zwiększaniem stężenia ciał ketonowych oraz zmniejszaniem metabolizmu glukozy.

Podsumujmy:

 (aktywność fizyczna → ) BHB → BDNF

HDAC

W 2013 roku zauważono, że zmniejszenie aktywności HDAC (czyli zwiększenie HDACi) powoduje zwiększenie ekspresji Bdnf. 

Mówiąc inaczej: 

im bardziej acylowany jest histon, tym większa promocja Bdnf 

Powszechnie i w uproszczeniu, HDAC dzielą się na 4 klasy, z czego 3 klasy (I, II i IV) są zależne od cynku, zaś klasa III należy do sirtuin.

BHB jest HDACi-I (szczególnie na HDAC1 oraz HDAC3) oraz HDACi-IIa (szczególnie na HDAC4).

BHB

HDACi – I

HDAC1

HDAC3

HDACi-IIA

HDAC4

Aktywność fizyczna obniża HDAC-II. 

BHB-HDACi-BDNF

BHB jest Inhibitorem HDACi-I oraz HDACi-IIA i bezpośrednio stymuluje BDNF.

I tak oto:
a) Aktywnością fizyczną możemy wygenerować sobie BHB.
b) BHB będzie promował BDNF w neuronach, nawet jeśli będzie podany z zewnątrz, uruchomi te same szlaki, które zostają uruchomione wskutek „treningowego-BHB” (patrz: metodologia przytaczanego badania z 2016 roku).
c) BHB będzie promował BDNF w hipokampie (jak wyżej, podanie BHB z zewnątrz wywołuje to samo, co wytworzenie BHB wskutek treningu).
d) Im więcej BHB, tym więcej BDNF.
e) Co oczywiście nie znaczy, że BHB zastąpi nam wysiłek fizyczny. I dobrze!

Akumulacja BHB w hipokampie (np. wskutek treningu), powoduje inhibicję HDAC-ów, a to z kolei prowadzi do nadacylacji Histonów H3, a to z kolei – wywołuje ekspresję genu Bdnf.

Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska polega na tym, że obecność BHB zmniejsza powinowactwo HDAC-ów do promotorów Bdnf (wspomniany na początku Promotor I).

Innymi słowy, BHB rozprzęga przyciąganie między tym, co podnosi BDNF, a tym, co blokuje wzrost BDNF.

Jest ochroniarzem, który nie wpuszcza na imprezę zadymiarzy, którzy mogliby zakończyć ludziom dobrą zabawę.

W ten sposób dochodzi do zwiększenia swobodności ekspresji genu Bdnf, efektem czego jest wzrost koncentracji BDNF.

Im więcej BHB – tym większe acylowanie histonów H3 – tym większa ekspresja Bdnf.

Presumpcje

W ramach zakończenia, zamiast standardowego podsumowania, proponuję spojrzeć na potencjalne ścieżki kliniczne, gdzie powyższe informacje mogą odnaleźć zastosowanie.

Ketoza → obszar neurologiczny → BDNF | HDACi | Neuroprzekaźniki

W kuluarach fachowców krążą obserwacje o tendencji zmniejszania ilości serotoniny oraz zwiększania dopaminy w ketozie. Podanie 2DG prowadzi do zwiększenia ketotycznego środowiska komórek, opóźnia rozwój Alzheimera oraz akumulacji beta-amyloidów (blokada glikolizy + zwiększenie sił redukujących komórki + biogeneza mitochondriów) [patrz: Ketoza. Wejdź na wyższy poziom, wydanie ujednolicone].

Acylacja histonów jest również zjawiskiem, które ulega zniekształceniu w chorobach autoimmunologicznych.

Są badania, które wskazują, że aktywność fizyczna zwiększa ekspresję transporterów monokarboksylowych (Mct2), przez które ciała ketonowe dostają się do mózgu – i indukowanie tej ekspresji za pomocą treningu potrafi trwać nawet przez 10 godzin.

Z kolei ta zwiększona ekspresja Mct2 powiązana jest z czym?

Z TrkB i Bdnf.

To elementy tej samej historii.

Myśl kończąca polega na tym, że BHB, wspierając BDNF i TrkB, pomaga w odpowiednim unerwieniu tkanek – nie tylko w obrębie mózgu.

Kolejny obszar, który chcę poruszyć stoi niejako jedną nogą w dotychczasowej treści (układ nerwowy), a drugą w metabolizmie.


Źródła:

1. https://elifesciences.org/articles/15092
2. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/gene/BDNF/human#section=Drugs
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172615/
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4935491/
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5625797/
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390813003328?via%3Dihub
7. https://science.sciencemag.org/content/339/6116/211
8. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0021788
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5239974/
10. https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/japplphysiol.01288.2013