Zimno #1 – Zaraz będzie…

Zimno #1 – Zaraz będzie…

O tym, że desynchronia może narobić nam niezłych problemów nie musimy… w sumie to musimy sobie powiedzieć. Tyle, że przede wszystkim w serii Czas. Teraz, w ramach małego interludium dalszej opowieści o Czasie, niech wystarczy nam punkt zaczepienia, w którym zaburzenie wydzielania melatoniny (czyli światło po zmroku oraz brak naturalnego światła za dnia) może sprawić, że dostaniemy koszyk nagród.

A w koszyku tym cukrzyca, choroby naczyniowo-sercowe i nowotwory – w nowotworach wymieniając przede wszystkim piersi, prostatę i jelito grube. Z jakiegoś powodu IACR zaklasyfikowało światło nocne do grupy 2A, czyli do potencjalnych kancerogenów. [1, 2, 3, 4]

Nagroda może również pomagać w rozwinięciu otyłości. [5]

Ok, akurat to nie ludzi, a myszy trzymano przez 19 tygodni w środowisku desynchronicznym i to myszy nazbierały 25% więcej tłuszczu wisceralnego w porównaniu do grupy kontrolnej [6], ale biorąc pod uwagę skalę wciąż rosnącego zbioru dowodów, pozwolę sobie na odrobinę ekstrapolacji, twierdząc, że zaburzenie profilu hormonalnego u ludzi za sprawą desynchronizacji rytmu okołodobowego z rytmem dobowym – również może rzutować na skład masy ciała, w tym na tłuszcz wisceralny.

Jak wątek, który powinienem umieścić w serii Czas, znalazł się w serii Zimno?

Rozmowy w przeręblu – już wkrótce.

2016: gdy ludzie myślą, że wolne chwile spędzam na kłótniach o to, która dieta jest najlepsza, w rzeczywistości zajmuję się testami wyporności elementów drewnianych w asyście profesjonalistów oddanych sprawie. Wyporność prawidłowa.

 

Między innymi dlatego, że melatonina ma dużo wspólnego z BAT – i odwrotnie. [7, 8]

No i dlatego, że Zimno to zima, a zima to… Czas. 

Zimno naśladuje ciemność. A mniej amerykańsko mówiąc, zimno zwiastuje ciemność. Taki jest porządek rzeczy. I tak, uważam, powinno zostać.

W niektórych sytuacjach ciemność jest silniejsza od chłodu – przedłużając ekspozycję na światło, u zwierząt w chłodnym otoczeniu można opóźnić aktywację programu termogenezy bezdrżeniowej. [9] Oznacza to tym bardziej, że smażenie swojego ciała jaskrawym światłem lata od jesieni – to naprawdę kiepski pomysł.

Przykład.

W normalnych warunkach chomik *raczej* nie rozmnaża się w trakcie zimy (czyli wtedy, gdy ma wysoki poziom melatoniny). Jeśli jednak zablokujemy wzrost melatoniny, chomiki te zaczynają rozmnażać się w środku zimy. Dobrze? Raczej nie. Dorosłe chomiki mogą wtedy wykazywać większe tendencje do kanibalizmu swojego potomstwa.

Niektórzy badacze postulują, że pod płaszczem skomplikowanych mechanizmów neurobehawioralnych, efekt końcowy może polegać na “selekcji naturalnej”, w której dorosłe osobniki interpretują obecność młodych zimą jako warunki, w których nie przetrwają. [10]

Cokolwiek brutalnie to brzmi – daje do myślenia.

Ciemność aktywuje BAT i to jest ważne

W jednym z badań [11] odkryto (tudzież potwierdzono to, co przypuszczano od dawna), że my, ludzie, mamy tą naszą kochaną BAT (brązowa tkanka tłuszczowa – pisałem o niej sporo w Zimnej Sile) i ta nasza kochana BAT miewa swoje okresy.

Kiedy jest zimno (mało światła), BAT zaczyna naprawdę nieźle pracować, natomiast kiedy jest ciepło (dużo i długo światła = mniej ciemności), BAT się rozleniwia i idzie spać, bo nie ma nic ciekawego do roboty.

Tak się składa, że melatonina zachowuje się podobnie, to jest: mniej światła = więcej melatoniny, więcej światła = mniej melatoniny. [12, 13]

Melatonina przekazuje informacje przede wszystkim o świetle, ale wtórnie również o temperaturze otoczenia, a także dostępności pożywienia w lokalnym ekosystemie.

Czyli: 

    • więcej ciemności = więcej melatoniny i więcej BAT; 
    • więcej światła = mniej melatoniny i mniej BAT.

 

We wspomnianym badaniu [11] zaobserwowano (tudzież znowu potwierdzono), że jeśli Twoja BAT jest zdrowa, uśmiechnięta i nakręcona do działania – najprawdopodobniej nie należysz do ludzi w strefie zagrożenia, której imię otyłość.

Podkreślę jeszcze jeden niuans tego badania – zaadresowano w nim środowisko świetlne per se, a nie temperaturę – nie kazano nikomu się rozbierać, wychładzać, ani nic z tych rzeczy. Po prostu sprawdzono, czy zimą (w końcu wtedy jest ciemniej), mamy i więcej melatoniny + i czy mamy więcej BAT + i czy w jakiś sposób koreluje to ze zdrowszym składem ciała.

Zimno stymuluje melatoninę

BAT jest bardzo aktywna metabolicznie i szalenie dobrze ukrwiona. Całkiem fajnie ukazano to u zwierząt. [14] Po aktywacji katecholaminami takimi jak noradrenalina (np. wskutek zimna), przepływ krwi przez BAT potrafi wzrosnąć z 0.1 – 1 ml [g/min] –> do 5-28 ml [g/min]. Podobnież jak w przypadku mózgu, BAT jest tkanką naprawdę niewielką w stosunku do masy całego ciała (1%?) a może z powodzeniem zużywać horrendalnie i nieproporcjonalnie więcej tlenu.

Niektórzy ambitniejsi matematycy szacują, że 100% aktywacja BAT u dorosłego, oznacza spalenie dodatkowych 4 kg w ciągu roku [15].

BAT rośnie zimą. Siedzenie w cieple i rozregulowanie swoich mechanizmów termoregulacyjnych – sprzyja otyłości. Osoby chore na otyłość mają gorzej funkcjonującą BAT. [17, 18, 19] 

To dosyć ciekawe, ponieważ dla ssaków takich jak my, temperatura neutralna to w rzeczywistości ok. 30 st. C. [20] Oznacza to, że nasze 20-21 st. C temperatury pokojowej z powodzeniem może aktywować termogenezę bezdrżeniową. O ile nie nosimy ciuchów. I tu jest problem.

Spadek z 30 st. C na 20 st. mógłby spokojnie zwiększyć wydatkowość energetyczną o ok. 11% – gdyby nie ciuchy. [21].

Stąd też całokształt prowadzi mnie do swędząco-zachęcającego podejrzenia, że najzwyczajniej w świecie, zatruwając się sztucznym światłem, będziemy zmarźluchami z tendencją do otyłości.

Not good. 

Ciemność aktywuje BAT. Dlaczego? Dlatego, że zwiastuje zimno (zwiastuje poniekąd też keto). W amerykańskim stylu – kiedy podamy myszom melatoninę, zwiększymy u nich termogenezę bezdrżeniową oraz tempo przemian metabolicznych. [27, 28, 29]

Zimno u niektórych ssaków pobudza szyszynkę do jeszcze większej produkcji melatoniny – potwierdzono to np. u szczurów i chomików. [22, 23] Co więcej, sama geolokalizacja wpływa na nas. Organizmy, które żyją na sporych wysokościach nad poziomem morza, cechują się większą szyszynką od nizinnych. Dodatkowo, zwierzęta żyjące w ciepłych krajach mają mniejszą szyszynkę od Zwierząt Mrozu. [24] 

Większa szyszynka prowadzi do tendencyjnie większej produkcji melatoniny, czyli maniera size-(dose)-dependent. [25] Mało tego, zimno do pewnego stopnia potrafi ominąć blokowanie produkcji melatoniny przez sztuczne światło niebieskie (badanie na zwierzętach). [26] 

Ciemno-zimno

Środowisko wpływa bezpośrednio na nasz układ nerwowy, który następnie moduluje metabolizm w określony sposób.

Melatonina to jeden z “czytników” środowiska o wielu efektach. Jednym z właściwości melatoniny jest jej zdolność do regulowania BAT już z pułapu SCN (jądro nadskrzyżowaniowe – #zegar_okołodobowy), zlokalizowanego w podwzgórzu – gdzie (w SCN) zresztą jest sporo receptorów melatoniny, szczególnie typu MT1; to follow-up do historii o aktywacji układu współczulnego za sprawą zimna, o którym pisałem również w Zimnej Sile, dlatego przejdźmy dalej. [30, 31, 32, 33]

Melatonina – centralnie i peryferyjnie

Melatonina w SCN działa jak posłannik informujący o środowisku zewnętrznym – mówiąc nie tylko o porze doby, ale również o porze roku. Kiedy wszczepiono melatoninę bezpośrednio w SCN u myszy, zaobserwowano wzrost masy BAT o 59%. [34] BAT jest pracownikiem układu nerwowego. Wpływając na stymulację układu nerwowego – wpływasz na swoją morsową naturę. Boom. Jeśli jednakże na swój układ nerwowy wpływasz w sposób chaotyczny (np. światło lata – zimą) – morsowej natury to z tego nie będzie.

Aktywacja MT1 standardowo powoduje: redukcję cAMP, obniżenie PKA i obniżenie CREB.

I tak – tak dzieje się w centralnym układzie nerwowym.

Ale peryferyjnie (np. w BAT), działanie melatoniny jest dość… przeciwne. Aktywacja BAT idąca z centralnego układu nerwowego odbywa się przede wszystkim za sprawą noradrenaliny, która to stymuluje BAT do działania (i wzrostu) za pośrednictwem receptorów adrenergicznych alfa-1 oraz beta-3.

Aktywacja B3 powoduje: wzrost cAMP → wzrost PKA i aktywację CREB.

Melatonina w mitochondriach

Melatonina wpływa również na mitochondria w BAT. Koniec końców to właśnie w nich zachodzi cała bezdrżeniowa termogeneza.

Dodatkowym zjawiskiem, które podkreśla całą wymowność jest to, że melatonina z łatwością wnika w mitochondria, a co więcej – lubi się w nich kumulować i osiągać stężenia wyższe, niż w obiegu. To z kolei prowadzi do bardzo ciekawych zjawisk, z których mógłby powstać osobny artykuł.

Mitochondrialny cytochrom c utlenia melatoninę [35] do innej aminy biogennej, tzw. AFMK. Zarówno melatonina jak i AMFK są bardzo skutecznymi przeciwutleniaczami, ale oprócz tego, mogą one wzmacniać termogenezę bezdrżeniową w brązowych adipocytach. Podawanie melatoniny u zwierząt zwiększyło zawartość białek mitochondrialnych, ale również wydajność termogeniczną BAT samej w sobie [36, 37].

Melatonina bezpośrednio zmienia ekspresję genów mitochondrialnych w brązowych adipocytach, co możemy zaobserwować, np. zmienionym poziomem mRNA cytochromu b [38].


Hipotermiczna melatonina odpala termogenezę

Jak jednak pogodzić to, że melatonina rzekomo aktywuje BAT, która generuje nam ciepło – z tym, że nocą spada temperatura naszego ciała, a przecież to właśnie wtedy melatonina gra pierwsze skrzypce? Tym bardziej jak to zrobić, kiedy w niektórych miejscach w literaturze określamy melatoninę związkiem hipotermicznym?

Cóż, musimy przyjrzeć się bliżej samym mechanizmom. Melatonina powoduje obniżenie temperatury tkanek głębokich o 0.1 – 0.4 st. C, ale jednocześnie powoduje wzrost temperatury w obszarach peryferyjnych o 0.3 – 1.7 st. C. 

Dlaczego tak się dzieje?

Najprawdopodobniej wynika to z faktu, że melatonina, oprócz tego, że aktywuje BAT, powoduje rozszerzanie naczyń krwionośnych i to z tego powodu dochodzi do obniżenia temperatury ciała. [39, 40, 41, 42]

To naprawdę ciekawy związek – posłaniec ciemności i zimy.

Podawanie zwierzętom melatoniny zwiększyło 7-krotnie aktywność dejodynaz w BAT, co potwierdzono dwukrotnie. [43, 44] Pamiętacie jak szalone potrafią być dejodynazy w BAT pod wpływem zimna, prawda? Melatonina zwiększa wychwyt T4 przez BAT. Po wychwyceniu, T4 szybko przekształca się do T3 przez dejodynazy D2 w BAT. To jeden z powodów dla których suplementacja melatoniną może powodować obniżenie poziomów T4 na wynikach.

By dopełnić osobliwość melatoniny, nie wiem czy wszyscy wiedzą, dlatego warto podkreślić, że melatonina jest wytwarzana nie tylko przez szyszynkę – wytwarzana jest np. w układzie pokarmowym, gdzie tak jak światło reguluje ją w szyszynce, tak w układzie pokarmowym reguluje ją timing posiłków. [45]

Czy tylko mi się wydaje, czy to jednak faktycznie krok bliżej w stronę tego jak ważne jest synchronizowanie pory posiłku, ciepła, światła… z porą postu, zimna, ciemności. I nie-mieszanie tego, co zostało nam zorganizowane przez Naturę.

Myśli na wynos

Mógłbym napisać, że polecam stosować melatoninę – i faktycznie czasami aprobuję taką praktykę, co jest tematem na osobną rozmowę. Ale mógłbym też napisać, że nie polecam stosowania melatoniny, bo w niektórych przypadkach może być to wręcz szkodliwe – co także jest materiałem na osobny wątek. Ale.

Teraz chodzi o coś znacznie ważniejszego:

Nie smaż się sztucznym światłem. Nie warto.

Instalowanie tego czynnika w swoim stylu życia, to instalowanie pakietu zombie.

Jeśli musisz pracować dłużej – pracuj. Ale znajdź inny, mądrzejszy sposób.

Pracuję po 12-16 godzin dziennie i wierz mi, wiem co mówię – da się.

Musi się dać.

Musi.

<--


[1] Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, Erren TC, Piekarski C, Tamura H, Manchester LC. Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk: a review. Crit Rev Oncog 2007; 13: 303–328.

[2] Cermakian N, Boivin DB. The regulation of central and peripheral circadian clocks in humans. Obes Rev 2009; 10(Suppl. 2): 25–36.

[3] Erren TC, Pape HG, Reiter RJ, Piekarski C. Chronodisruption and cancer. Naturwissenschaften 2008; 95: 367–382

[4] Stevens RG, Blask DE, Brainard GC, Hansen J, Lockley SW, Provencio I, Rea MS, Reinlib L. Meeting report: the role of environmental lighting and circadian disruption in cancer and other diseases. Environ Health Perspect 2007; 115: 1357–1362.

[5] Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med Rev 2007; 11:163–178.

[6] Wideman CH, Murphy HM. Constant light induces alterations in melatonin levels, food intake, feed efficiency, visceral adiposity, and circadian rhythms in rats. Nutr Neurosci 2009; 12: 233–240.

[7] McElroy JF, Wade GN. Short photoperiod stimulates brown adipose tissue growth and thermogenesis but not norepinephrine turnover in Syrian hamsters. Physiol Behav 1986; 37: 307–311.

[8] Demas GE, Bowers RR, Bartness TJ, Gettys TW. Photoperiodic regulation of gene expression in brown and white adipose tissue of Siberian hamsters (Phodopus sungorus). Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 282: R114–R121.

[9] Himms-Hagen J. Brown Adipose Tissue and Cold-Accliation. Edward Arnold: Baltimore, MD, 1986.

[10] Reiter RJ. Influence of pinealectomy on the breeding capability of hamsters maintained under natural photoperiodic and temperature conditions. Neuroendocrinology 1974; 13: 366–370.

[11] Au-Yong IT, Thorn N, Ganatra R, Perkins AC, Symonds ME. Brown adipose tissue and seasonal variation in humans. Diabetes 2009; 58: 2583–2587.

[12] Stokkan KA, Reiter RJ. Melatonin rhythms in Arctic urban residents. J Pineal Res 1994; 16: 33–36

[13] Tan, D.-X., Manchester, L. C., Fuentes-Broto, L., Paredes, S. D., & Reiter, R. J. (2011). Significance and application of melatonin in the regulation of brown adipose tissue metabolism: relation to human obesity. Obesity Reviews, 12(3), 167–188.

[14] Foster DO. Quantitative role of brown adipose tissue in thermogenesis. In: Trayhurn P, Nicholis DG (eds). Brown Adipose Tissue. Edward Arnold: Baltimore, MD, 1986, pp. 31–51.

[15] Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, Taittonen M, Laine J, Savisto NJ, Enerbäck S, Nuutila P. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med 2009; 360: 1518–1525.

[16] Rothwell NJ, Stock MJ. Luxuskonsumption, diet-induced thermogenesis and brown fat: the case in favour. Clin Sci (Lond) 1983; 64: 19–23.

[17] Wyse et al. Circadian desynchrony and metabolic dysfunction; did light pollution make us fat? Medical Hypotheses Volume 77, Issue 6, December 2011, Pages 1139-1144.

[18] Au-Yong IT, Thorn N, Ganatra R, Perkins AC, Symonds ME. Brown adipose tissue and seasonal variation in humans. Diabetes 2009; 58: 2583–2587.

[19] – van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Drossaerts JM, Kemerink GJ, Bouvy ND, Kemerink GJ, Bouvy ND, Schrauwen P, Teule GJ. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med 2009; 360: 1500–1508.

[20] Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol Rev 2004; 84: 277–359.

[21] Dauncey MJ. Influence of mild cold on 24 h energy expenditure, resting metabolism and diet-induced thermogenesis. Br J Nutr 1981; 45: 257–267.

[22] Stokkan KA, Nonaka KO, Lerchl A, Vaughan MK, Reiter RJ. Low temperature stimulates pineal activity in Syrian hamsters. J Pineal Res 1991; 10: 43–48.

[23] Oxenkrug GF, Requintina PJ. Stimulation of rat pineal melatonin biosynthesis by N-acetylserotonin. Int J Neurosci 1994; 77: 237–241.

[24] Ralph CL. The pineal gland and geographical distribution of animals. Int J Biometeorol 1975; 19: 289–303.

[25] Nolte I, Lutkhoff AT, Stuck BA, Lemmer B, Schredl M, Findeisen P, Groden C. Pineal volume and circadian melatonin profile in healthy volunteers: an interdisciplinary approach. J Magn Reson Imaging 2009.

[26] Stieglitz A, Steinlechner S, Ruf T, Heldmaier G. Cold prevents the light induced inactivation of pineal N-acetyltransferase in the Djungarian hamster, Phodopus sungorus. J Comp Physiol A 1991; 168: 599–603.

[27]  Lynch GR, Epstein AL. Melatonin induced changes in gonads; pelage and thermogenic characters in the white-footed mouse, Peromyscus leucopus. Comp Biochem Physiol C 1976; 53: 67–68.

[28] Andrews RV, Belknap RW. Metabolic and thermoregulatory effects of photoperiod and melatonin on Peromyscus maniculatus acclimatization. Comp Biochem Physiol A Comp Physiol 1985; 82: 725–729.

[29] – Haim A, Fourie FL. Effects of melatonin on heat production and enzymatic activity in diurnal and in nocturnal rodents. Comp Biochem Physiol A Comp Physiol 1982; 71: 473–475

[30] Bamshad M, Song CK, Bartness TJ. CNS origins of the sympathetic nervous system outflow to brown adipose tissue. Am J Physiol 1999; 276: R1569–R1578.

[31] Bartness TJ, Demas GE, Song CK. Seasonal changes in adiposity: the roles of the photoperiod, melatonin and other hormones, and sympathetic nervous system. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227: 363–376

[32] Thomas L, Purvis CC, Drew JE, Abramovich DR, Williams LM. Melatonin receptors in human fetal brain: 2-[(125)I] iodomelatonin binding and MT1 gene expression. J Pineal Res 2002; 33: 218–224.

[33] Wu YH, Zhou JN, Balesar R, Unmehopa U, Bao A, Jockers R, Van Heerikhuize J, Swaab DF. Distribution of MT1 melatonin receptor immunoreactivity in the human hypothalamus and pituitary gland: colocalization of MT1 with vasopressin, oxytocin, and corticotropin-releasing hormone. J Comp Neurol 2006; 499: 897–910.

[34] Glass JD, Lynch GR. Evidence for a brain site of melatonin action in the white-footed mouse, Peromyscus leucopus. Neuroendocrinology 1982; 34: 1–6.

[35] Semak I, Naumova M, Korik E, Terekhovich V, Wortsman J, Slominski A. A novel metabolic pathway of melatonin: oxidation by cytochrome C. Biochemistry 2005; 44: 9300–9307.

[36] Heldmaier G, Steinlechner S, Rafael J, Vsiansky P. Photoperiodic control and effects of melatonin on nonshivering thermogenesis and brown adipose tissue. Science 1981; 212: 917–919.

[37] Holtorf AP, Heldmaier G, Thiele G, Steinlechner S. Diurnal changes in sensitivity to melatonin in intact and pinealectomized Djungarian hamsters: effects on thermogenesis, cold tolerance, and gonads. J Pineal Res 1985; 2: 393–403.

[38] Prunet-Marcassus B, Ambid L, Viguerie-Bascands N, Penicaud L, Casteilla L. Evidence for a direct effect of melatonin on mitochondrial genome expression of Siberian hamster brown adipocytes. J Pineal Res 2001; 30: 108–115.

[39] Cagnacci A, Krauchi K, Wirz-Justice A, Volpe A. Homeostatic versus circadian effects of melatonin on core body temperature in humans. J Biol Rhythms 1997; 12: 509–517.

[40] van den Heuvel CJ, Kennaway DJ, Dawson D. Thermoregulatory and soporific effects of very low dose melatonin injection. Am J Physiol 1999; 276: E249–E254.

[41] Gilbert SS, van den Heuvel CJ, Dawson D. Daytime melatonin and temazepam in young adult humans: equivalent effects on sleep latency and body temperatures. J Physiol 1999; 514: 905– 914.

[42] Gilbert SS, van den Heuvel CJ, Kennaway DJ, Dawson D. Peripheral heat loss: a predictor of the hypothermic response to melatonin administration in young and older women. Physiol Behav 1999; 66: 365–370.

[43] 172. Puig-Domingo M, Guerrero JM, Reiter RJ, Tannenbaum MJ, Hurlbut EC, Gonzalez-Brito A, Santana C. Thyroxine 5′-deiodination in brown adipose tissue and pineal gland: implications for thermogenic regulation and role of melatonin.Endocrinology 1988; 123: 677–680.

[44] 173. Puig-Domingo M, Guerrero JM, Menendez-Pelaez A, Reiter RJ. Melatonin specifically stimulates type-II thyroxine 5′-deiodination in brown adipose tissue of Syrian hamsters. J Endocrinol 1989; 122: 553–556.

[45] Bubenik GA. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin. Biol Signals Recept 2001; 10: 350–366).