HMGCS2, PPAR-alfa oraz FGF21 – oto tłusta trójca, która decyduje o tym, czy ketoza jest dla Ciebie.

Jeżeli masz kłopot z którąś z tych trzech sióstr losu – może być problem z ketozą, szczególnie w postaci hiperinsulinemii, hiperglikemii, dyslipidemii, otyłości, IO, akumulacji tłuszczu w wątrobie, ale również pośrednio na tle tarczycy oraz gospodarki hormonalnej. 

W tej pracy poruszyłem “dlaczego” i “jak” teoretycznie można z tym sobie poradzić / jak ulepszyć stan ketozy, maksymalizując korzyści i minimalizując błędy. Lub też pomóc w podjęciu decyzji o wyjściu z ketozy.

To praca, która z jednej strony porusza kwestię wagi tłustej trójcy, z drugiej wskazuje na to jak można ją stymulować, zaś z trzeciej – w jaki sposób można je upośledzić z poziomu wyborów żywieniowych i poza-żywieniowych.

Postaram się również przekazać garść praktycznych spojrzeń dietetycznych.

Zacznę od nakreślenia pewnego tła. 

Ketonemia i adaptacja do ketozy na poziomie systemowym jest uzależniona od ketogenezy oraz glukoneogenezy wątrobowej.

O ile niektóre tkanki są w stanie produkować ciała ketonowe, to odbywa się to dla swoich lokalnych potrzeb (np. astrocyty).

Wątroba wciąż jest głównym rozgrywającym, nie tylko w kontekście głównego źródła ketonów, ale też ze względu na udział w keto-adaptacji (chociażby ze względu na związek z glukoneogenezą, glukagonem i insuliną).

To opracowanie to zwrócenie uwagi na przeciwstawność badań dotyczących korzyści i anty-korzyści stosowania ketozy i próba wyciągnięcia spójnego obrazu, zamiast wzajemnego zwalczania. 

Część z tych badań wynika z deficytów lub defektów objawiających się niskim stopniem ketogenezy wątrobowej na badanych modelach, a co posiada daleko idące skutki. 

Skupimy się na pułapie tworzenia ketonów w drodze beta-oksydacji tłuszczów, natomiast warto mieć świadomość, że również utylizacja ketonów (np. gen SCOT) bywa kwestią równie zmienną, co istotną, wszak nie tylko o produkcję ketonów się rozchodzi, ale w nie mniejszym stopniu o to, czy potrafimy je wykorzystywać.

HMGCS2

W mitochondriach hepatocytów dochodzi do ketogenezy (tworzenie ciał ketonowych), a jednym z ważniejszych jej etapów, który reguluje tempo oraz aktywność całego tego procesu jest HMGCS2 [EC 2.3.3.10] (gen Hmgcs2), enzymu łączącego Acetoacetylo-CoA z Acetylo-CoA w HMG-CoA. [1, 2]

Acetoacetylo-CoA + Acetylo-CoA →  HMG-CoA

Ratio insulina:glukagon to jeden z systemów, który decyduje o tym, czy HMG-CoA ma być  wykorzystany do syntezy cholesterolu, czy syntezy ketonów.

Ale jeśli z jakiegoś powodu HMGCS2 działa zbyt wolno lub nie działa w ogóle – w kontekście keto-adaptacji oznaczać to będzie, m.in.: niską ketonemię, nawet przy ketogennym ratio insulina:glukagon.

Od czego uzależniona jest ketogeneza (systemowa)? Dwa szlaki:

a. FOXA2 → Hmgcs2 → ketogeneza

b. PPAR-alfa → FGF21 → ketogeneza

Przyjrzyjmy się im, aczkolwiek zaznaczam, że w przypadku FGF21, istnieją również inne, równie istotne czynniki, które nie zostały przedstawione na powyższym schemacie.

Jednym z nich jest leptyna. [71]

Po krótkim opisie każdego bohatera, podam również kilka ich modulatorów, przy czym nie oznacza to, że powinniśmy stosować wszystkie, a już tym bardziej, że powinniśmy stosować je w absurdalnym stopniu.

Zachęcam, by wytrwać do podsumowania.

FOXA2

FOXA-2 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który zwiększa ekspresję genu Hmgcs2. [3]

Jego (FOXA2) zwiększona aktywność zachodzi w momencie acetylacji, zaś jest hamowana wskutek odbierania jej grup acetylowych (deacetylacja).

Co moduluje FOXA2?

Hamująco:

– Insulina [wskutek fosforylacji] [3] = podstawowym modulatorem insuliny jest oczywiście jedzenie.

– SIRT1 [wskutek deacetylacji] [3] = modulatorami jest np. DHA i resweratrol [7]. Ciekawostka – głodówka zmniejsza hamowanie FOXA2 przez SIRT1. [73]

Pobudzająco:

– Glukagon [działa również bezpośrednio na Hmgcs2] [3, 4] = modulatorami są np.:

+ hipoglikemia
+ pobudzenie receptorów adrenergicznych trzustki [8, 9]
+ zimno [adaptacja do zimna podnosi glukagon, a jednocześnie obniża poziom insuliny] [10, 11]
+ trening [6, 7]
+ do zaburzenia aktywności glukagonu, wzrostu insulinemii oraz insulinooporności doprowadza dysregulacja rytmu dobowego, np. w postaci sztucznego światła w trakcie snu [12]
+ wzrost glukagonu wywołuje nie tylko zimno, ale również hipertermia, w tym i standardowa sauna (20 minut sesji – wzrost 127.0 +/- 12.9 → 173.6 +/- 16.1) [13, 14]

– HDACi = BHB [5]

PPAR-alfa x FGF21

Inhibitorem PPAR-alfa jest mTORC1. [15]

Ale dodajmy do tego ciekawostkę: brak PPAR-alfa obniża działanie IGF-1. [16]

PPAR-alfa jest, z funkcyjnego punktu widzenia, niezbędną składową ketogenezy.

Wykopanie PPAR-alfa oznacza problem z niską ketonemią oraz martwy punkt w adaptacji, ponieważ regulator metabolizmu, FGF21, który przełącza organizm na stan ketozy, jest bezpośrednio uzależniony od PPAR-alfa.

W badaniu na myszach pozbawionych FGF21, stosowanie diety ketogenicznej skończyło się otyłością, dysregulacją gospodarki cukrowej, hiperinsulinemią oraz akumulacją lipidów w wątrobie, m.in. w wyniku uszkodzonej beta-oksydacji tłuszczów (w której FGF21 pełni, jak się okazuje, tak bardzo istotną rolę). [17, 18]

Co bierze udział w aktywacji FGF21?
Leptyna.

Leptyna jest tak ważna, że PPAR-alfa może działać jak należy, ale jeśli występuje deficyt leptyny – FGF21 nie wzrośnie (co z kolei oznaczać będzie, że keto-adaptacja raczej na pewno się nie powiedzie).

U myszy z deficytem leptyny, podanie jej spowodowało, że FGF21 wzrosło ponad 20-krotnie. [19]

W kręgach naukowych od lat bito się w pierś i przeklinano los za to, że podawanie leptyny u ludzi nie jest równie kolorowe.

Co to właściwie znaczy?
To znaczy, że można stymulować PPAR-alfa, ale jeśli problem występuje na pułapie FGF21, wtedy wysokie spożycie tłuszczu, a prawdopodobnie również post powyżej 16 godzin, może przynieść więcej złego, niż dobrego.

Możliwe zatem, że bardziej niż PPAR-alfa, powinniśmy przejmować się FGF21, aczkolwiek teoretycznie u zdrowych osób, stymulacja PPAR-alfa, oznaczać będzie również stymulację FGF21. 

I tak, na poście to również będzie problem, ponieważ mobilizacja kwasów tłuszczowych w trakcie restrykcji kalorycznej trafi do wątroby, ale ze względu na drastycznie niewydajny ich metabolizm, skończyć to się może, np. NAFLD.

Dlatego mamy ową dychotomię, w której to ketoza zależy od “wszystkiego wokół”, ale wchodzenie w ketozę również wpływa na to “wszystko wokół” – u zdrowych osób, bez specyficznych mutacji / defektów genetycznych, post oraz dieta ketogeniczna bardzo silnie pobudza PPAR-alfa. [21, 22]

A tym samym i FGF21. [23, 24]

Poniżej kilka metod wzmacniania PPAR-alfa.

Aktywatory PPAR-alfa:
1. Głodówka oraz dieta ketogeniczna (jak wyżej)
2. Kwasy tłuszczowe:
a) DHA i jego metabolity [25, 26]
b) Nienasycone omega-6: LA [kwas linolowy (C18:2)]; AA [arachidonic acid (C20:4)] [27, 28]
c) Nienasycone omega-3: ALA [kwas α-linolenowy (C18:3)] [27]

3. Związki syntetyczne:

a) pioglitazon (słabszy) [29]
b) bezafibrat (słabszy) [30]
c) fenofibrat (silny) [31, 35]

4. Zimno, oczywiście. [32, 33, 34]

5. Rośliny [36-40]:
a) dynia piżmowa <ekstrakt> [Cucurbita moschata] [37]
b) melisa lekarska <ekstrakt> [Melissa officinalis] [38]
c) morwa biała <ekstrakt> [Morus alba] [38]
d) bylica włosowata <ekstrakt> [Artemisia capillaris] [38]
e) szałwia czerwona <ekstrakt> [Salvia miltiorrhiza] [39]
f) kora cynamonowa [40]

6. Suplementy:
a) TTA [43, 44]
b) CLA [41, 42]
c) betaina [45, 46] również z pułapu FGF21 [47]

GLP-1 – FGF21

Stymulacja FGF21 może odbywać się za pomocą GLP-1. [48]

Jest to kuzyn glukagonu, glucagon-like peptide, którym warto się zainteresować z racji występowania przesłanek wskazujących na to, że jego stymulacja przyczynia się do lepszej gospodarki cukrowej organizmu. [50]

Praktycznie – co możemy zrobić, by wspomóc GLP-1:

1. Inulina – podawanie propionianu inuliny zwiększyło sekrecję GLP-1 oraz zmniejszyło spożycie jedzenia u otyłych ludzi, poprawiając również lipidemię. [49]

2. Agoniści GPR43, którymi w głównej mierze są krótkie kwasy tłuszczowe (SCT), a wśród których najsilniejszym jest propionian (alert: mikrobiota, Propionibacterium oraz optymalizacja spożycia warzyw w ketozie), a w dalszej kolejności również octan i maślan. [51]

SCT są naprawdę ważnymi modulatorami metabolizmu, również na pułapie autonomicznego układu nerwowego.

3. Awokado, jajka oraz orzechy również znacznie zwiększają poziom GLP-1 [51], a łączenie w posiłkach kilku związków odżywczych o tej właściwości, daje efekt synergistyczny. [52]

4. Oliwa z oliwek stymuluje GLP-1 (a w każdym razie mocniej niż masło, według jednego z przeprowadzonych badań). [53]

5. W porównaniu z dietą bogatą w tłuszcze nasycone, dieta bogata w tłuszcze jedno-nienasycone (MUFA) wpłynęła lepiej na glikemię, GLP-1 oraz insulinowrażliwość. [54] 

W tym względzie, za pożądane uważałoby się postawienie na: MUFA z oliwy z oliwek; ALA (jajka wzmocnione o omega-3, algi, oleje roślinne) oraz tłuszcz rybi, a w mniejszym stopniu na nasycone właśnie.

FGF21

To już czysto symboliczna wzmianka, ponieważ przy fizjologicznym połączeniu FGF21 z PPAR-alfa, cały powyższy wywód dotyczy również FGF21, dlatego tylko kilka ciekawostek.

1. O ile poznanym dobrze źródłem FGF21 jest wątroba, o tyle podczas stymulacji zimnem, kolejnym ważnym źródłem FGF21 staje się BAT. [55]

Oczywiście termogeneza w BAT jest aktywowana poprzez FGF21 w przypadku ekspozycji na zimno. [59]

2. Trening również stymuluje FGF21. [56, 57]

3. (NAD+) SIRT1 → FGF21. [58]

O sposobach na podnoszenie aktywności SIRT1 mówi się coraz więcej.

Jednym z nich jest malate-aspartate shuttle (#szczwiooctan) [60], pomijając już całą litanię możliwości: zimno, posty, światło słoneczne, podczerwień, sauna, pirogronian, metformina, aspiryna, NR, BHB… lista jest naprawdę długa, ponieważ dysponujemy dwoma zawodnikami: NAD+ i SIRT1. [60 – 70]

Synteza

Istnieje treść, która wynika bezpośrednio z powyższej zawartości, a także treść, którą chcę przekazać poprzez publikację określonych artykułów, dlatego podsumowanie w tym przypadku będzie mieć dwie części.

Pierwsza część:

Keto-adaptacja wywołuje określone zmiany w organizmie (np. BHB jest HDACi pobudzającym FOXA2, który z kolei aktywuje transkrypcję Hmgcs2, od którego uzależniona jest ketogeneza), ale jednocześnie ketoza wymaga określonych zmian w organizmie (np. wrażliwości na leptynę, aktywności PPAR-alfa, glukagonu, zmniejszenia fosforylacji białek FOX).

Dlatego o ile wejście w ketozę jest już pewnym czynnikiem sprawczym, to nie wyklucza to możliwości, że do sukcesywnej indukcji ketozy, w określonych przypadkach potrzebne / konieczne będzie wsparcie innych czynników, dodatkowo modulujących m.in. PPAR-alfa, FGF21, glukagon, FOXA2 – które w tym artykule zostały również wymienione.

Jeżeli w trakcie stosowania diety ketogenicznej dochodzi do któregoś z tych zdarzeń:
a) chroniczny problem ze skrajnie niską ketonemią (poniżej 0.2 mmol/l), pomimo zachowania sztuki keto-adaptacji;
b) wysoki poziom trójglicerydów;
c) podniesiony poziom glukozy oraz insuliny zarówno na czczo, jak i po posiłku;
d) zwiększenie tkanki tłuszczowej;
e) akumulacja tłuszczu w wątrobie –

– są to objawy, które mogą wskazywać na komplikacje w procesie keto-adaptacji, związane z uszkodzoną ketogenezą oraz beta-oksydacją kwasów tłuszczowych, i jest to sytuacja, która powinna przyczynić się do podjęcia jednej z dwóch decyzji:

A. zaprzestanie dalszej stymulacji w kierunku ketozy;

B. podjęcie kroków / wprowadzenie zmian w swoim odżywianiu i stylu życia, które spowodują przekształcenie metabolizmu na fat-adapted.

Czasami sprowadza się to do “urozsądkowienia” diety, czasami do poprawienia czegoś w środowisku, ale czasami również wskazana jest opieka fachowca.

 

Druga część podsumowania.

I jest ona dużo bardziej subiektywna. To znaczy bardziej subiektywna, niż zwykle.

Najpierw zacznę od wymienienia tych modulatorów, które moim zdaniem są najbardziej warte uwagi:

1. Zimno, hipertermia

2. Świadoma rytmizacja swoich zachowań w ciągu doby

3. Trening

4. BHB, posty, ketoza

5. Kontrolowana hipoglikemia (indukuję to za pomocą D-Rybozy)

6. Dopilnowanie spożycia, jak to nazywam, tłuszczów funkcyjnych, czyli DHA, EPA, ALA, LA

7. TTA, fenofibrat w krótkich cyklach, szczególnie przy ponownym pogłębianiu aspektu „high-fat” w diecie (disclaimer: fenofibrat to lek)

8. Prebiotyki i/lub spożycie SCT

9. MUFA>SFA (jedno-nienasycone > nasycone; tym bardziej, że jedno-nienasycone mogą mieć silniejszy potencjał w ketogenezie z racji uzyskiwania propionylo-CoA w trakcie beta-oksydacji nienasyconych, szczególnie nienasyconych-nieparzystych, który może być prekursorem ciał ketonowych, co notabene zainteresowani bardzo dobrze zaobserwują na przykładzie triheptanianu), a jednocześnie w nasyconych kwasach tłuszczowych wybór MCT > LCT (średniołańcuchowe nasycone > długołańcuchowe nasycone).

Wychodząc z powyższego, istnieje kilka rzeczy, które chcę podkreślić.

I. Im wyższe spożycie tłuszczu, tym bardziej potrzebne może być użycie zimna, dlatego w okresie letnim albo utrzymuję stosowanie zimna albo zmniejszam spożycie tłuszczów na rzecz białka i węglowodanów.

Tzw. rotowanie diety zawsze było dla mnie dość trywialne, ponieważ jest to siłą rzeczy wpisane w życie, szczególnie w naszej szerokości geograficznej.

Nie jest to kwestia rocket-science, a bardziej obserwacji i wyciągania wniosków w Modelu Środowiskowym.

 

II. Tłuszcze nasycone były kiedyś demonizowane, a potem ubóstwiane, a potem znowu demonizowane, potem znowu ubóstwiane, a potem…

Jedno i drugie nie jest dobre, a na podobnej zasadzie całe modele przeżywają swoje pięć minut (jak to było z ketozą w Polsce na przestrzeni 2015 – 2017 i jak ma to miejsce w drugiej połowie 2019), a potem odchodzą w cień (jak to było np. 2018 i w pierwszej połowie 2019), a potem znowu, i w kółko to samo.

Moje stanowisko względem kwasów tłuszczowych jest wciąż takie, jakie było 5 lat temu: tłuszczów nasyconych nie powinniśmy się bać – ale to nie oznacza, że możemy zrezygnować ze wszystkich innych, ani, że mamy przyzwolenie na pochłanianie ich w absurdalnych ilościach.

Ni mniej, ni więcej, “nie bać się nasyconych” ma skutkować tym, by włączyć do diety jajka i podroby, a NIE tym, by zredukować całą dietę do nasyconych, pijąc tonę masła z kawą.

Istnieją tłuszcze funkcyjne, czyli takie, których ilościowo nie trzeba dużo, ale które w diecie być muszą i koniec, kropka – i do nich należą ALA, LA, DHA, EPA.

Nie bez powodu swoją dietę opieram o: jajka wzmocnione omega-3, olej lniany, śledzia, podroby i dobre jakościowo mięso szkieletowe w rozsądnych ilościach.

Wierzcie mi lub nie, mój talerz nie pływa w tłuszczu; nie piję bulletproof-a z 10 centymetrową warstwą oleju, smalcu i masła…; nie robię fat-fastów, nie piekę sobie bekonu do chrupania przed telewizorem.

Nie na tym polega „nie bój się nasyconych w keto”, a ponadto – wracając na chwilę do pierwszych stron całego Archiwum 2015-2017: ilość tłuszczu powinna być dostosowana do naszych potrzeb w taki sposób, byśmy potrafili to uzasadnić.

Jestem w stanie uzasadnić dlaczego moja gramatura makro nie zawiera w 80% tłuszczów, a w okolicach 30%, jednocześnie będąc dobrze skomponowaną dietą ketogeniczną.

Nie byłbym w stanie natomiast uzasadnić jedzenia tłuszczu po to, by zwiększyć ketonemię w celu redukcji tkanki tłuszczowej.

Do przemyślenia.

---

Źródła

[1] http://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(13)00156-2

[2] http://www.biochemj.org/content/338/3/569.long

[3] http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(13)00022-3

[4] http://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1432-1033.1990.tb15291.x/abstract

[5] http://science.sciencemag.org/content/339/6116/211.long

[6] http://www.nrcresearchpress.com/doi/abs/10.1139/h05-124?journalCode=cjap#.WVTFqulpyUk

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1163663

[8] https://academic.oup.com/endo/article-lookup/doi/10.1210/en.2011-1979

[9] https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00210-003-0858-5

[10] https://link.springer.com/article/10.1007/BF00582100

[11] http://ajpendo.physiology.org/content/250/6/E669

[12] http://ajpendo.physiology.org/content/310/1/E41.long

[13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3525154

[14] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9669085

[15] https://www.nature.com/nature/journal/v468/n7327/full/nature09584.html

[16] http://www.growthhormoneigfresearch.com/article/S1096-6374(01)90247-3/pdf

[17] https://academic.oup.com/endo/article-lookup/doi/10.1210/en.2009-0532

[18] http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(07)00129-5

[19] http://ajpendo.physiology.org/content/297/5/E1197.long

[20] http://www.jbc.org/content/290/23/14567.full

[21] https://academic.oup.com/endo/article-lookup/doi/10.1210/en.2009-0532

[22] https://academic.oup.com/endo/article-lookup/doi/10.1210/en.2009-0532

[23] https://academic.oup.com/endo/article-lookup/doi/10.1210/en.2009-0532

[24] http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(07)00129-5

[25] http://hyper.ahajournals.org/content/36/5/851.long

[26] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0028502

[27] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443911000494

[28] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC20719/

[29] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109708019827

[30] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1388198103000659

[31] http://www.kidney-international.theisn.org/article/S0085-2538(15)51699-2/fulltext

[32] http://www.bioone.org/doi/10.1637/10763-010814-Reg.1?url_ver=Z39.88-2003

[33] http://www.jbc.org/content/276/2/1486.long

[34] http://www.jbc.org/content/286/50/43112.long

[35] https://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2891-13-17

[36] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661809001042?via%3Dihub

[37] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X0701056X

[38] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874107005089?via%3Dihub

[39] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/biof.5520230305/abstract

[40] https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/55/3/55_K07E-101/_article

[41] http://www.jlr.org/content/40/8/1426.short

[42] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0271531702003937?via%3Dihub

[43] http://www.jlr.org/content/40/11/2099.long

[44] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2008.00958.x/abstract

[45] https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-511X-12-34

[46] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299915303800

[47] http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/4/902.long

[48] http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(16)30419-3

[49] http://gut.bmj.com/content/64/11/1744.long

[50] https://link.springer.com/article/10.1385%2FENDO%3A26%3A2%3A107

[51] https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12986-016-0153-3

[52] http://www.canadianjournalofdiabetes.com/article/S1499-2671(13)00020-8/fulltext

[53] http://ajcn.nutrition.org/content/69/6/1135.long

[54] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17914131?dopt=Abstract

[55] http://www.jbc.org/content/286/15/12983.long

[56] http://physreports.physiology.org/content/4/12/e12828

[57] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0038022

[58] http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(13)01577-1/fulltext

[59] https://dx.doi.org/10.2119%2Fmolmed.2011.00075

[60] OAA: John W. Pelley. Citric Acid Cycle, Electron Transport Chain, and Oxidative Phosphorylation. Elsevier’s Integrated Review Biochemistry (Second Edition), 2012.

[61] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276511009440 

[62] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4042195/

[63] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24246911 

[64] http://scholarcommons.usf.edu/etd/4567/ 

[65] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21933665

[66] https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/205/1/97.xml

[67] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3619195/

[68] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22682224

[69] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168822714003349 

[70] http://jcb.rupress.org/content/199/2/205.full 

[71] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26982498

[72] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2727669/

[73] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038515/

---

Indeks

HMGCS2

PPAR-alfa

FGF21

SCOT

HMG-CoA

Acetylo-CoA

AcetoAcetylo-CoA

Insulina

Glukagon

FOXA2

Acetylacja

Deacetylacja

SIRT1

HDACi

MTORC1

IGF1

NAFLD

DHA

TTA

CLA

GLP-1

SCT

MUFA

NAD+

NR

Triheptanian