W eksplorowaniu kontekstów ketozy – czas zejść jeszcze głębiej. W miejsce, gdzie wskażę tylko kilka przykładowych obszarów, gdzie ketoza coś robi.
Pogadajmy o mitochondriach.
Hybryda
Ketoza jest albo może być formą systemowej terapii metabolicznej – a tym, co odróżnia ją od suplementacji kofaktorów metabolicznych, jest jej wpływ oraz zależność od (i) rozległych sieci transdukcyjnych w komórce i w mitochondrium; oraz od (ii) zależności tych sieci od środowiska.
To nie do końca to samo co samodzielna suplementacja koenzymem Q10, czy inny wlew z witaminą C, choć i w tych przypadkach uproszczenia nie są wskazane: kaskady, kaskady, kaskady…
Sto lat temu nikt nie myślał o tym, że nauka o ketozie doprowadzi nas do miejsca, w którym z prostego protokołu przeciwepileptycznego, dojdziemy do terapii adresującej bezpośrednio mitochondria i to w sposób systemowy.
I tak oto w świetle owego stulecia, ketoza jest prawdopodobnie najstarszą, tak obszerną terapią mitochondrialną nowoczesnej nauki.
Ironia może polegać na tym, że ta “najstarsza” metoda w wielu polach jest wciąż przodującą (nie tylko ze względu na sam potencjał, ale również przez wzgląd na interakcję z innymi narzędziami).
Od kilkudziesięciu lat zmienia się paradygmat w traktowaniu chorób komórkowych oraz ich związku z mitochondriami: przechodząc z targetowania genomu mitochondrialnego, do targetowania ich metabolizmu w sposób systemowy.
Ketoza odegrała w tym jedną z głównych ról.
Długa podróż zaczyna się od mapy: komórki posiadają mitochondria, a mitochondria cechuje pewna dychotomia – są do pewnego stopnia autonomiczne, a jednocześnie ściśle związane z komórką.
A ponieważ w życiu chodzi przede wszystkim o energię, symbioza komórki z mitochondrium wykształciła dwa główne węzły bioenergetyczne: węzeł glikolityczny [cytozol] oraz węzeł fosforylacji oksydacyjnej [mitochondrium].
Wspominam o tym już teraz, na początku, nie bez powodu, ponieważ zaczniemy właśnie od tego.
Znajomość tych dwóch systemów oraz ich głównego przełącznika jest naprawdę ważna.
Tym, co przełącza bioenergetykę komórki między glikolizą i fosforylacją oksydacyjną jest system przekaźnikowy, którego głównym punktem jest PGC-1 alfa.
Kiedy PGC-1 alfa jest silnie aktywny, komórka zmienia swój metabolizm na bazujący na beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i fosforylacji oksydacyjnej; namnaża mitochondria; zmniejsza zależność od glukozy; zmienia transdukcję zaangażowaną w transkrypcję genów jądrowych w kierunku mito-zależnym, zmniejszając tempo i zależność od reakcji glikolitycznych.
Jednym z najważniejszych przełączników PGC-1 alfa jest poziom NAD+ w cytozolu komórki.
W uproszczeniu, dużo NAD+ uruchamia PGC-1 alfa i przekształcanie metabolizmu w kierunku mitochondrialnym, natomiast mało NAD+ (czyli dużo NADH) w cytozolu, to hamowanie PGC-1 alfa i ukierunkowanie na glikolizę.
Jeżeli bioenergetyka komórki bazuje w danym momencie na utylizacji glukozy, generuje wysokie poziomy NADH w cytoplazmie (przekształca NAD+ w NADH), wynikające ze spalania glukozy do pirogronianu (w cytozolu właśnie), które częściowo acetylują FOXO, hamując tym samym ekspresję PGC-1 alfa.
Sirtuiny (SIRT1) są w stanie deacetylować FOXO (czyli ponownie je uruchomić) i tym samym aktywować z powrotem PGC-1 alfa.
Problem w tym, że SIRT1 potrzebują do pracy NAD+.
Mikro-podsumowanie:
* Rośnie NAD+ w cytozolu = Rośnie PGC-1 alfa → rośnie beta oksydacja, rosną sirtuiny, spada glikoliza.* Spada NAD+ w cytozolu = Spada PGC-1 alfa → spada beta oksydacja, rośnie glikoliza.
* Utylizacja glukozy (glikoliza), zużywa NAD+ w cytozolu, z którego wtedy powstaje NADH.
* NADH acetyluje FOXO. Acetylowane FOXO to hamulec PGC-1a.
* Sirtuiny mogą deacetylować FOXO (zwolnić hamulec PGC-1a), ale potrzebują do tego… NAD+.
Dodatkowo, FOXO ulega dezaktywacji (naciśnięcie hamulca) w przypadku ekspozycji komórki na silną sygnalizację insulinową, której konsekwencją jest fosforylacja P3IK oraz Akt.
Nawiasem mówiąc, od około 2 dekad trwają prace nad wykorzystaniem inhibitorów P3IK, takich jak wortmanina [a, b].
I analogicznie, kiedy spada oddziaływanie insuliny na komórkę, P3IK oraz Akt ulegają defosforylacji, co, za pośrednictwem FOXO (zwolnienie hamulca), zwiększa ekspresję PGC-1a.
Dodatkowo “spadek” insuliny pociąga za sobą wzrost glukagonu, który również promuje PGC-1 alfa (co jest dość logiczne i który [PGC-1 alfa] przypomnijmy, powoduje biogenezę mitochondriów; zwiększa proteom OXPHOS oraz ETC; podnosi poziom systemów anty-oksydacyjnych oraz kierunkuje metabolizm komórki na mitochondrialno-zależny.
Dochodzimy powoli do “pierwszego sedna”.
W przeciwieństwie do glukozy, stan ketotyczny w komórce wiąże się z niskim poziomem NADH i ze względnie wyższym poziomem NAD+ w cytoplazmie, ponieważ i ketony i tłuszcz są w całości utylizowane w mitochondriach; cytozol nie ma tutaj nic do rzeczy.
To, mówiąc kolokwialnie, oznacza, że ketony zostawiają NAD+ cytoplazmy w spokoju, utrzymując wysoką aktywność Sirt1 (= deacetylacja FOXO = zwolnienie hamulca dla PGC-1a).
Ale to nie koniec historii. Dopiero się rozkręcamy.
Jak za chwilę sami zobaczycie, promocja PGC-1 alfa wskutek ketozy wynika co najmniej z kilku powodów.
Restrykcja kaloryczna, zimno, trening, czy ketony = pobudzenie AMPK = to również promowanie ekspresji PGC-1a.
W tym miejscu jest zasadnym, by zauważyć w jaki sposób ketoza, podobnie jak wino, które nabiera smaku, barwy i duszy – nabiera odcieni terapii mitochondrialnej o działaniu systemowym.
Heteroplazmia
Heteroplazmia to skomplikowanie brzmiące określenie, które w praktyce opisuje coś bardzo prostego.
W komórce są mitochondria.
Mitochondria mają swoje DNA, zwane mtDNA.
W jednym mitochondrium mogą być tysiące skopiowanych mtDNA.
I teraz wchodzi życie – bo niestety, niektóre z tych mtDNA ulegają z czasem uszkodzeniu / mutacjom, wskutek czego w obrębie jednego mitochondrium występują obok siebie i prawidłowe i zmutowane kopie mtDNA.
I to właśnie zjawisko nazywamy heteroplazmią: zjawisko występowania różnych (wskutek zniszczeń) mtDNA.
Ponieważ mtDNA zostało ewolucyjnie zorientowane wokół białek OXPHOS i tworzenia energii, heteroplazmia mtDNA uderza bezpośrednio w bioenergetykę (która dalej konsekwentnie odbija się na transdukcji sygnałowej oraz systemie redoks całej komórki, ponieważ im więcej energii, tym lepszy przebieg reakcji redox-zależnych… i odwrotnie).
Jak zatem terapia mitochondrialna powinna oddziaływać na ten aspekt?
Odpowiedź brzmi: zmniejszyć %hp
Jak się zmniejsza heteroplazmię?
Albo zmniejsza się % zmutowanych mtDNA i/albo zwiększa % prawidłowych mtDNA.
Istnieje kilka podejść do tego zagadnienia (np. trening siłowy oraz fuzja dojrzałych komórek z komórkami satelitarnymi, które, ze względu na swój młody wiek, mają zwykle niską heteroplazmię, dzięki czemu wymieszanie puli mitochondriów w komórce i stymulacja do ich segregacji wskutek mitofagii sprzyja zmniejszeniu heteroplazmii na poziomie całej komórki).
Jedną z metod, które obniżają heteroplazmię, zmniejszając ilość mutantów na rzecz wild-type (wiem, dziwne nazwy) jest umieszczenie komórki w środowisku ketotycznym. Środowisko pozbawione glukozy, a zawierające BHB lub AcAc lub BHB+AcAc poskutkowało zwiększeniem ilości wild-type mtDNA z 13% do 22% w ciągu 5 dni.
Idziemy dalej.
ΔµH+
Natura rozprawiła się z energią w teoretycznie prosty sposób: dorwać się do jedzenia, wyciągnąć z nich elektrony, przetransportować je w odpowiedni sposób, by wytworzyć baterię (tak, baterię), i za jej pomocą odtwarzać ATP.
Kochanie, dzisiaj na obiad zjemy trochę ekwiwalentów redukujących w wydaniu orientalnym – to określenie, którego raczej nie usłyszysz przy stole, chyba, że Twoja druga połówka jest pracownikiem naukowym i nie jedną fuzję jądrową widziała.
Tak czy inaczej – z punktu widzenia mitochondriów, tak właśnie jest.
W mitochondriach liczy się: wodór, foto’elektrony, tlen.
Uwaga, przechodzimy do coraz bardziej technicznych zagadnień.
W trosce o user experience uprzedzam.
Jeśli te zagadnienia nie są Twoim chlebem powszednim, nie będzie tragedii jeśli przy pierwszym kontakcie czegoś nie zrozumiesz / coś pominiesz.
Czasami zrozumienie wiąże się z ciężką pracą, czasem tak, ale czasami również z interakcją, dyskusją i wymianą informacji
– dlatego warto zerkać na to, co wypisuję w social mediach.
Zaczynamy.
System hybrydowy dostarcza elektronów i wodoru, do których “dokopuje się” Cykl Krebsa (TCA), a które przejmują następnie NADH oraz FADH2.
Zwykle do ETC, czyli do systemu generującego moc całej baterii (ΔµH+), z 1 NADH trafiają dwa elektrony (jeśli trafia ich więcej, a ETC nie działa odpowiednio szybko, jest problem).
W ketozie oraz w przypadku pewnych specyficznych intermediatów metabolicznych, można ominąć pierwszy kompleks ETC i przejść do II (a nawet ominąć II i III, ale dziś nie o tym).
Elektron przechodzi następnie przez CoQ10 [redukcja ubichinonu przez ubisemichinon do ubichinolu], a następnie trafia do kompleksu III, później przez cytochrom c, następnie do kompleksu IV (tzw. COX, czyli oksydaza cytochromu c), a stamtąd już na czekający na niego tlen ½ O2, z którym fuzja daje wodę.
W całym tym procesie przenoszenia elektronów, protony wodorowe H+ zostają przepompowywane z kompleksów I, III oraz IV z wewnętrznej błony mitochondrialnej do przestrzeni międzybłonowej.
Każdy z kompleksów musi generować identyczny potencjał, dlatego geny kodujące ETC pochodzą tylko od jednej osoby – od matki.
Ponieważ H+ posiadają określony ładunek, ich akumulacja w jednym miejscu tworzy kondensator z kwasowym środowiskiem w przestrzeni międzybłonowej mitochondriów (ze względu na naturę H+) oraz środowiskiem alkalicznym w matriksie mitochondrium.
Jest to tzw. elektrochemiczny gradient protonowy, a mówiąc trochę mniej skomplikowanie: potencjał energetyczny mitochondrium, który może (i musi) być wykorzystany do zasilenia kilku kluczowych procesów.
Cały “myk” polega na tym, że ΔµH+ jest bezpośrednim targetem terapii mitochondrialnych, tak jak ich targetem są procesy przezeń zasilane, a którymi są głównie: synteza ATP (oczywiście) oraz kontrola Ca2+.
Ilość elektronów oraz sprawność kompleksów ETC – każdy z tych parametrów jest możliwy do zaadresowania w terapii (kiedy chodzi o mitochondria, czasami różnica między terapią, a profilaktyką bywa tylko umowna).
Chodzi o to, by umieć połączyć kropki, np. te: BHB posiada o 31% większą gęstość kaloryczną w porównaniu do pirogronianu [gęstość kaloryczna / C2] → ↑ΔµH+ → ↑ATP / ↑UCP.
To, gdzie żyjesz (i gdzie żyła Twoja mama oraz cała żeńska linia matki) ukształtowało Twoje mitochondria.
Mutacje OXPHOS / ETC mogą wynikać z czynników patologicznych albo adaptacyjnych, ale czasami (czasami częściej niż się nam wydaje) – to kontekst i nasze wybory decydują o tym, czy mamy do czynienia z mutacją, czy adaptacją.
Temperatura, wysokość, światło, pożywienie, drapieżniki wraz z lokalnym ekosystemem – to wszystko to input środowiskowy, który przyczynia się do mutacji adaptacyjnych w mitochondriach, szczególnie w zakresie genów ATP6, cytb oraz COI.
To wszystko wpływa na kluczowe mechanizmy: produkcję ROS, zarządzanie Ca2+, reagowanie w zakresie apoptozy.
Czy naprawdę dieta jest najważniejsza i sensem jest, byśmy przepychali się z kimkolwiek o jakąkolwiek dietę?
Te same mutacje, które pozwoliły naszym matkom przetrwać w środowisku iks wieków temu – dokładnie te same mutacje, wyjęte z tamtego środowiska, dziś nas zabijają.
Pardon, w zasadzie to sami siebie zabijamy, ignorując środowisko i olewając swoistą konieczność re-adaptowania mitochondriów do czasów współczesnych (o biohackingu trochę inaczej, tak, wiem), ponieważ zamiast kłócić się o smalec i jabłko, warto zacząć pytać, czy tak jak smalec i jabłko było z nami wcześniej, tak też wcześniej było sztuczne światło i nnEMF, przy użyciu których o ten smalec i jabłko tak bardzo lubimy się kłócić.
Redox
Jeżeli przeczytacie prace Gilberta Linga, Alberta Szent-Györgyi’ego, Włodzimierza Sedlaka, Erwina Schrödingera, Geralda Pollacka, czy też wykonując tak daleko idące poszukiwania jak czyni to Jack Kruse – prawdopodobnie dojdziecie do tego samego wniosku, który notabene wyprowadzili też oni sami (większość z nich):
Life is net negative charge.
Innymi słowy:
1. Weź źródło energii jako chmurę wymieszanych ładunków i odseparuj w niej od siebie ładunki, żeby wytworzyć… napięcie (nie wiem dlaczego, ale kojarzy mi się to ze skłóceniem społeczeństwa).
2. Korzystaj z ładunku negatywnego do wzrostu i pracy [potencjał mtΔµH+].
3. Stwórz system, który utrzyma separację ładunków, czyli wysoką negentropię [potencjał redox].
4. Pamiętaj, że ten system też wymaga energii do utrzymania negentropii, więc stwórz pętlę z mtΔµH+.
5. Opisanie redox to zadanie na niemałych rozmiarów książkę – my zajmiemy się dotknięciem konkretnego aspektu redox.
Redox to bardzo skomplikowany system, złożony z wielu węzłów, który stanowi krytyczny element w transkrypcji genetycznej oraz w transdukcji sygnałów w komórce, również tych, związanych z interakcją ze środowiskiem.
Dobry redox = dobrze sobie poradzisz z kiepskim środowiskiem.
Słaby redox = źle sobie poradzisz z kiepskim środowiskiem.
Wzmacniasz redox dobrym środowiskiem.
Osłabiasz redox kiepskim środowiskiem.
Cała komórka ma “jakiś” redox.
Dodatkowo, poszczególne jej obszary (tzw. kompartmenty) cechują się swoim specyficznym, lokalnym stanem redox.
Komórki lubią kompartmenty, ponieważ mogą wykonywać bardzo specyficzne reakcje w wyspecjalizowanych do tego miejscach.
A że reakcje są specyficzne, to i redox, który jest potrzebny do ich przeprowadzenia – również musi być w tych kompartmentach specyficzny.
Wiecie co posiada bardzo silny net-negative-charge-redox (przytaczam punkt 2. z góry: 2. Korzystaj z ładunku negatywnego do wzrostu i pracy [potencjał mtΔµH+]) w komórce?
Zgadza się – mitochondrium (ponieważ to tam znajduje się ETC, a do ETC trafia główna siła redukująca z pożywienia [i nie tylko z pożywienia, ale na biologię kwantową powinniśmy stworzyć zupełnie oddzielną pracę]), zaś w drugiej kolejności w cytoplazmie, ze względu na glikolizę, która zaczyna się tam… ale która i tak kończy się w mitochondrium, znowu… o ile wszystko działa prawidłowo.
Redox węzła NADPH/NADP+:
→ w mitochondrium posiada potencjał -405 mV;.
Redox węzła GSG/GSSG [glutation]:
→ w mitochondrium posiada potencjał -300 mV.
Niski potencjał redox jest rzeczą dobrą tam, gdzie niski potencjał redox jest… rzeczą dobrą (specjalistyczne kompartmenty komórki).
Jeśli zatem mitochondrium powinno posiadać najwyższy potencjał redox (a w zasadzie to najniższy w sensie elektrochemicznym [-])… to tak, utrzymanie wysokiego potencjału redox jest tam bardzo ważne, a obniżenie tego w mitochondrium stworzy chaos.
Redox mitochondrialny w największym stopniu wpływa na redox całej komórki, w tym również na redox jądra oraz cytozolu za pomocą węzła NADPH/NADP+.
Węzeł NADPH:NADP+ jest połączony z węzłem glutationowym [GSH:GSSG], odtwarzając glutation do formy zredukowanej.
Użyjmy przykładu, by pokazać w jaki sposób redox utrzymuje życie.
Jeżeli ETC działa za słabo, a ilość elektronów weń wprowadzana jest za duża, wtedy elektrony akumulują się na nośnikach NADH (oraz w mniejszym stopniu na FADH2) w efekcie czego część z nich, zamiast przechodzić przez kolejne kompleksy ETC, łączy się z tlenem bezpośrednio, co skutkuje NIE utworzeniem molekuły wody, a anioniu ponadtlenkowego O2·−, czyli wolnego rodnika (ROS).
Wolne rodniki mają generalnie czarny piar, ale nie zapominajmy o tym, że są również molekułami sygnałowymi.
To trochę jak z cholerykami – odrobina obecności choleryka popycha każdy projekt do przodu i nie pozwala osiąść na laurach.
Jako cholerykowi, możecie mi wierzyć na słowo. Odrobina.
Wracając.
Ten proces zachodzi głównie z pułapu kompleksu I, który transferuje elektrony pochodzące z glukozy / NADH, a w drugiej kolejności z kompleksu III, jeżeli koenzym Q10 w ETC jest silnie zredukowany (dlatego m.in. ketoza działa przeciwutleniająco, ponieważ transfer elektronów z (BHB→)AcAc silnie utlenia koenzym Q10 w ETC, o czym w dalszej części):
1. Anion ponadtlenkowy wchodzi w matriks mitochondrium, gdzie ulega przekształceniu do H2O2 przez MnSOD (gen Sod2).
2. Anion ponadtlenkowy z kompleksu III wchodzi do przestrzeni międzybłonowej mitochondrium, gdzie ulega przekształceniu do H2O2 przez Cu/ZnSOD (gen Sod1), zlokalizowaną w przestrzeni międzybłonowej oraz w cytozolu komórki.
H2O2 jest w stanie dyfuzować do cytozolu komórki.
W tym momencie może wystąpić dosyć groźny scenariusz, ponieważ H2O2 w cytozolu może wejść w reakcję z metalami w stanie zredukowanym z grupy metali przejściowych albo z anionem ponadtlenkowym O2·− w cytozolu.
W takiej sytuacji H2O2 w cytozolu przekształca się (ulega zredukowaniu) w ROS o najsilniejszych właściwościach utleniających – w tzw. rodnik hydroksylowy (OH·).
Gdybym na tym poprzestał, prawdopodobnie byście o tym zapomnieli za niedługą chwilę.
Żeby zatem temu zapobiec, proponuję grę w detektywa: najpierw sprawdź proszę, które pierwiastki należą do metali przejściowych, a potem spróbuj ustalić kiedy my, ludzie, czasami na własne życzenie, czasami przez modę, wprowadzamy metale przejściowe do komórek, płacąc za to całkiem solidne pieniądze.
To po pierwsze.
Po drugie zaś, metale przejściowe to jedno, ale nasze możliwości neutralizacyjne czynników szkodzących (oraz upośledzanie tych możliwości) – to drugie.
Po trzecie natomiast – i jedno i drugie w ogromnym stopniu zależy od naszych decyzji.
Tak, w tym fragmencie zależy mi na zainspirowaniu Cię do ważnych przemyśleń, dlatego zamiast prezentować treść wprost, chciałbym zaprosić Cię do poszukiwania odpowiedzi na te dwa pytania:
1. W jakich sytuacjach na własne życzenie wprowadzamy metale przejściowe do komórek?
2. Co w środowisku zwiększa prawdopodobieństwo wytworzenia rodników hydroksylowych z metali przejściowych?
Zostań jeszcze ze mną. Umieściłem kilka wskazówek na dalszych stronach.
Jest też i trzecie pytanie: w jaki sposób ketoza wykazuje się tutaj korzystnym działaniem.
Z tym pytaniem zabiorę Cię dalej.
Produkcja oraz poziom H2O2 jest regulowany za pomocą peroksyredoksyn oraz peroksydaz, które dostarczają potencjał redukujący z NADPH dla reakcji neutralizujących H2O2.
Dobrze jest mieć czym kontrolować H2O2 – to coś pochodzi z NADPH.
Jak utworzyć NADPH?
Potrzebne jest NADH oraz siła redukująca z zewnątrz, którą można na niego przenieść.
To zadanie transhydrogenazy nukleozydu nikotynamidowego (NNT), który wykorzystuje część wspomnianego wcześniej potencjału mtΔµH+ do przeniesienia go z NADH na NADP+, tworząc NADPH i zwiększając tym samym potencjał redox z -250 mV do -405 mV.
Z kolei NADPH ma na tyle duży potencjał, by zredukować jedną molekułę glutationu (odtworzyć ją).
W sensie funkcyjnym, redox mitochondrialny to przede wszystkim węzeł NADPH/NADP+, który z kolei polega na właściwej kondycji ETC oraz ΔµH+.
Węzeł cytozolowego NADPH/NADP+ jest fizycznie odłączony od mitochondrium.
Cytozol sam musi syntetyzować sobie NADPH (za pomocą szlaku PPP), ale mitochondria mogą mu w tym pomóc i transferować część swojego potencjału redox do cytozolu – odbywa się to poprzez transfer mitochondrialnego cytrynianu do cytozolu, który w uproszczeniu polega na tym:
[mitochondrium]
Acetylo-CoA + szczawiooctan → cytrynian
Cytrynian może trafić do TCA albo być z niego wyciągniętym i przeniesionym do cytozolu. W tym drugim przypadku…
…[cytozol]
Cytrynian jest rozkładany przez liazę ATP-cytrynianową do Acetylo-CoA i do szczawiooctanu, a więc dochodzi do odwrotnej reakcji. Następnie szczawiooctan zostaje jeszcze bardziej rozmontowany – ulega dehydrogenacji do jabłczanu, zaś jabłczan do pirogronianu, dzięki czemu uwolnione z niego zasoby mogą być użyte do zredukowania NADP+ do NADPH.
Więc tak czy siak, nawet redox cytozolu musi zwracać uwagę na mitochondria oraz ich węzeł NADPH/NADP+ oraz kondycję ETC/TCA.
Proponuję 4 perspektywy, które inspirują do wglądu we wpływ ketozy na reakcje redox komórki.
1. Rok 1995, Sato, Kashiwaya i wsp.:
Dodanie fizjologicznego stężenia ketonów do środowiska zawierającego 10 mM glukozy zwiększyło wydajność pracy serca o +25 % (tzw. [hydraulic work] : [consumed O2]).
Dodatkowo, ketony zmieniły ratio intermediatów TCA:
a, AcetyloCoA wzrósł 8-krotnie;
b. Cytrynian, izocytrynian oraz alfa-ketoglutaran wzrosły 2-krotnie;
c. Bursztynylo-CoA, fumaran, jabłczan – względnie niezmienne;
d. Bursztynian, szczawiooctan – spadły 2-krotnie
Z czego wynika ta “dysproporcja” intermediatów po dodaniu ketonów? Spieszę z wyjaśnieniem.
O ile ketoza generuje ogromne ilości NAD+ w cytoplazmie, o tyle w mitochondrium robi dokładnie odwrotnie z następujących powodów (pomijając wspomnianą już wcześniej NNT):
1. Po pierwsze, ketony przyspieszają pracę cyklu Krebsa;
2. Po drugie, ketony są tzw. kataplerotykami, ponieważ nie dostarczają netto atomów węglowych, kiedy ulegają utlenieniu, więc same w sobie nie za bardzo nadają się do biosyntezy intermediatów, ani neuroprzekaźników;
3. Po trzecie, w tym cyklu, dehydrogenaza izocytrynianowa zużywa NAD+, a ponieważ ketony prowadzą do znacznego wzrostu cytrynianu – stymulują aktywność enzymu, który owy [izo]cytrynian utleni do alfa-ketoglutaranu.
Dehydrogenaza izocytrynianowa posiada izoformę, będącą w stanie zredukować podczas swojej pracy NADP+ do NADPH, poza obiegiem TCA.
Dodatkowo, elektrony z BHB→ AcAc przechodzące przez ETC powodują utlenienie koenzymu Q10 w ETC. Te dwa wydarzenia wymuszają redystrybucję aktywności poszczególnych enzymów w TCA, czego efektem jest dalsza modulacja stanu redox.
Co więcej, dodanie ketonów zmienia sam potencjał redox węzła NAD+ co oznacza wzrost potencjału redox w nośnikach ETC – czytamy:
[…]The decrease in Eh7 of the mitochondrial NAD couple, Eh7NAD+/NADH, from -280 to -300 mV and the increase in Eh7 of the coenzyme Q couple, Eh7Q/QH2, from -4 to +12 mV was equivalent to an increase from -53 kJ to -60 kJ/2 mol e in the reaction catalyzed by the mitochondrial NADH dehydrogenase multienzyme complex (EC 1.6.5.3). […]
Veech już w 2004 postawił teorię, że faworyzacja energetyki komórki na utylizację ketonów zwiększa ΔG hydrolizy ATP, co stanowi bezpośredni powód poprawy pracy pomp jonowych ATP-zależnych, odpowiadając za przeciwepileptyczne właściwości ketozy.
Ostrzegam – teraz znowu będzie trochę naukowej jazdy, ponieważ chciałbym dotknąć ΔG hydrolizy ATP.
ΔG to wartość liczbowa wyrażona w dżulach [J], która opisuje to, czy w wyniku danej reakcji energia jest zużywana (i wtedy ΔG przyjmuje wartości dodatnie (+) ) , czy generowana / uwalniania, bo jest jej nadmiar (ΔG przyjmuje wartości ujemne (-) ).
ΔG = Gp (swobodna energia produktu reakcji) – Gr (swobodna energia substratów reakcji)
Gp – swobodna energia produktu reakcji
Gr – swobodna energia substratów reakcji
Jeżeli więc ΔG ma wartość ujemną, to oznacza to, że energia produktu jest o wiele mniejsza, niż energia substratów reakcji.
Możemy to też opisać w drugą stronę: chcemy wyprodukować produkt X, do którego użyjemy substratu Y oraz substratu Y2, które mają w sobie bardzo dużo energii – więcej, niż będzie w produkcie X, więc jeśli dojdzie do reakcji, w której powstanie produkt X, będziemy również dysponować nadwyżką energii.
W takim przypadku, ujemne ΔG oznacza, że wskutek przebiegu danej reakcji, wygenerowana energia przewyższa zużycie energii, to też dochodzi do jej uwolnienia.
Dodatnie ΔG oznacza coś dokładnie odwrotnego: do zajścia danej reakcji, wymagany jest dodatkowy wsad energii.
Większość procesów biosyntezy posiada (+)ΔG (co jest logiczne i intuicyjne – wybudowanie, np. domu, wymaga nie tylko cegieł, ale również dodatkowych nakładów pracy), czyli wymaga zewnętrznego inputu energii, natomiast zadaniem mitochondriów jest dostarczyć jak największej (-)ΔG, której źródłem, według klasycznej biochemii, jest ATP.
Energia z Gr przechodzi do energii Gp, w trakcie której następuje zmiana entalpii oraz entropii układu (w skali mikro, a więc w obrębie danej reakcji, ale także w skali makro, czyli w obrębie komórki).
Na tej zasadzie “uwalniana jest energia” z ATP podczas hydrolizy.
ΔG hydrolizy ATP ma wartość bardzo silnie ujemną (mamy dużo nadwyżki energii):
Gr [ATP + H2O] → Gp [ADP + P]
Tak ujemną, że większość reakcji biosyntezy zużywa mniej ΔG, niż dostarcza ją hydroliza ATP, dlatego w przypadku reakcji biosyntezy przedstawianej z hydrolizą ATP w formie jednego zapisu, wspólny ΔG posiada wartość ujemną.
ATP + H2O + biosynteza → ADP + P + produkt biosyntezy
Jeżeli zatem ketony podnoszą ΔG hydrolizy ATP, to oznacza to, że owa hydroliza generuje jeszcze więcej energii.
II. Rok 1997, Kashiwaya, Sato, Veech i wsp.
Zgoła podobne wnioski tylko na innym mechanizmie.
To było ważne badanie, które jest jedną z klasycznych pozycji, cytowanych w nowoczesnej literaturze o ketozie.
To praca zainspirowała do poszukiwania wyjaśnień bio-pozytywnego wpływu ketonów na kardiomiocyty, gdzie zaobserwowali 35% poprawę.
Autorzy tej pracy zwracają uwagę na wpływ metabolizmu ketonów na węzeł NAD+/NADPH (większa redukcja) oraz Q/QH2 (większe utlenienie).
Obydwa węzły są częścią ETC. Utlenienie Q/QH2 to doskonale rozpoznany mechanizm poprawy gradientu elektrochemicznego w ETC, skutkujący zwiększeniem produkcji ATP, ale także zmniejszeniem wycieku wolnych rodników z łańcucha oddechowego wskutek odwróconego przepływu elektronów.
III. Rok 2008, Jarrett Stuart i wsp.
Na przykładzie 3-tygodniowej diety ketogenicznej u szczurów, potwierdzonej wzrostem BHB we krwi, zespół naukowców zaobserwował prawie x2 wzrost zredukowanego glutationu w mitochondriach hipokampalnych.
Ustalono również, że wzrost ten wynika ze zwiększonej aktywności GCL – enzymu odpowiedzialnego za biosyntezę glutationu.
Ważne: w tym samym badaniu ustalono również znacznie mniejszy % zniszczonych mtDNA wskutek nadtlenku wodoru, co jest bezpośrednim skutkiem działania zredukowanego glutationu.
Podkreśliłem ten fragment, ponieważ pomiar % zniszczonych mtDNA jest – niestety – rzadkością w badaniach.
Jak więc zabezpieczyć się przed heteroplazmią mtDNA?
Generalnie nie da się. To nieuchronne. Można jednak spowolnić ten proces.
Starzeć się i umierać wolniej. Zacząć chorować później. Glutation pomaga nam utrzymać mtDNA na niskiej heteroplazmii.
Pokuszę się również o małą dygresję: lubię i szanuję ludzi odważnych i testujących wielkie idee.
David Sinclair dysponuje taką ideą – ideą cofnięcia zegara biologicznego – nie zatrzymania starzenia, nie spowolnienia starzenia, nie.
David Sinclair bada możliwość odwrócenia czasu. Polecam Waszej uwadze jego najnowszą pracę Lifespan, a ze smaczkami wrócę do Was, gdy odwiedzę Davida.
IV. Rok 2013, Shimazu i wsp.
Kolejnym punktem w tej redox-układance jest ta druga natura BHB, czyli natura sygnałowa.
Przypomnijmy: ketony są molekułami o podwójnej naturze: (a) mogą być paliwem, które dostarcza energii oraz (b) mogą być molekułami sygnałowymi, które wpływają na gro zjawisk, regulacji i procesów w komórce.
O tym, że BHB to również HDACi (inhibitor deacetylaz histonowych) typu I oraz typu II mówiliśmy już wcześniej.
Skutkiem tego jest wzmocniona transkrypcja dwóch naprawdę ważnych genów: (a) Foxo3a oraz (b) Mt2.
Foxo3a (ten sam, który jest hamowany przez PI3K i Akt – patrz sekcja: Hybryda) odpowiada za kilka funkcji i to nie byle jakich, np.: (i) katalaza + MnSOD (przypominam o metalach przejściowych i wolnych rodnikach); (ii) apoptoza/autofagia, dzięki regulacji białka PTEN, które tworzy kompleks PINK1, wykrywający niewydolne mitochondria, zanim te przyczynią się do śmierci komórki i indukujący ich autofagię przy wykorzystaniu białka Parkin.
Mt2 koduje metalotioneiny – to są białka, które m.in. biorą udział w chelatacji metali ciężkich i ich neutralizacji w cytozolu (znowu podpowiedź: metale ciężkie, metale przejściowe <Detektywi, jesteście jeszcze?>, H2O2 … kto powinien bać się ryb, a kto nie…) oraz ksenobiotyków.
Brama Śmierci
Mitochondria mają swój system samozniszczenia. Nazywa się mtPTP.
Gdy brama mtPTP się otwiera – komórka rozpoczyna taniec śmierci, w którym specjalne enzymy rozpoczynają uśmiercanie i degradację komórki.
Brama Śmierci otwiera się wtedy, gdy spada biochemiczna żywotność komórki i/lub mitochondrium (oraz w przypadku ciężkiego przebiegu infekcji), szczególnie kiedy:
1. Spada produkcja energii.
2. Wzrasta produkcja ROS.
3. Nadmiar Ca2+ wypływa do cytozolu, ponieważ mtΔµH+ jest za słabe, by utrzymać Ca2+ w mitochondriach – to jeden ze sposobów w jaki komórka mierzy swoją żywotność.
Otwarcie mtPTP niweluje ΔµH+ na błonie wewnętrznej, co rozpoczyna proces apoptozy wskutek dalszego uwolnienia cytochromu c do cytozolu.
Potem wiemy co się dzieje.
Śmierć może dotyczyć całej komórki lub konkretnego mitochondrium.
Śmierć mitochondrialna może być i korzystna i niekorzystna, ponieważ jeśli już zrozumiemy, że mitofagia może odmłodzić, przebudować, czy wręcz awansować komórkę – mitofagia może też nas zabić.
Wystarczy wyobrazić sobie, że dochodzi do gwałtownej degradacji mitochondriów w danej jednostce czasu w komórkach… serca.
W uproszczeniu, jeżeli aspekty śmierci wymykają się spod kontroli (autofagia, apoptoza, nekroptoza, mitofagia), a mtPTP ulega destabilizacji, z którą komórka nie jest w stanie sobie poradzić – wtedy potencjalna terapia powinna przyczynić się do stabilizacji mtPTP i spowolnienia procesu degradacji przynajmniej do tempa równoważącego biosyntezę mitochondriów.
Napisałem w uproszczeniu, ponieważ nie możemy zignorować zasady kontekstu: z jakiegoś powodu w danej komórce nasiliły się aspekty śmierci; samo ich zaadresowanie to zignorowanie powodu, a to on stanowi klucz… Co jeśli ta komórka jest nowotworowa lub jest patogennym intruzem w organizmie?
mtPTP jest silnie aktywowane podwyższoną koncentracją cytozolowego Ca2+. Co robią ketony?
Podnoszą próg aktywacji mtPTP. Innymi słowy: modulacja mtPTP za pomocą ketonów sprawia, że potrzebne są znacznie większe koncentracje np. Ca2+ do otworzenia mtPTP.
Kojarzycie sceny oblężeń? Przeważnie występuje w nich zabarykadowana brama do zamku, w którą uderza taran.
Ketony są żołnierzami zamku, którzy podtrzymują bramę, by wytrzymała uderzenia tarana.
Ten wątek jest istotny również z innego powodu, ponieważ przez długi czas istniały w zasadzie tylko dwa znane, dość ryzykowne, i ograniczone do faz testowych w kontekście modulacji mtPTP, rozwiązania – cyklosporyna A oraz kwas bonkrekowy.
Zbierając to w całość: ketoza ogranicza produkcję ROS + zwiększa systemy antyoksydacyjne + stabilizuje mtPTP + podnosi ΔG hydrolizy ATP.
Zapytany kiedyś o to, czy chodzi o to, by indukować ketoze w imię zasad, odpowiedziałem – nie wiem, może.
Wiem jednak, że (detektywi, teraz bądźcie czujni) nnEMF destabilizują mtPTP i oddziaływują na elektrozależne kanały wapniowe (VGCCs).
Tak tylko mówię, gdyby ktoś się zastanawiał, dlaczego stosuję stany ketotyczne albo dlaczego uważam następujące stwierdzenie za przejaw ograniczonego postrzegania rzeczywistości: jonizacja i efekty termiczne w EMF to te dwa i tylko te dwa scenariusze, które dotyczą organizmów żywych.
Technika to cudowne dziecko naszego gatunku. Pamiętajmy, że dzieci mają to do siebie, że szybko rosną.
GABA
Tu będzie krótko. Zobaczycie jak mądrze wymyśliła to wszystko Natura.
Acetylo-CoA łączy się ze szczawiooctanem dając cytrynian.
A zatem im więcej Acetylo-CoA, tym więcej szczawiooctanu będzie zużywał.
Brak szczawiooctanu w TCA skończyłby się śmiercią w ciągu kilkudziesięciu minut.
Dlatego istnieje system, który umożliwia wytworzenie szczawiooctanu z metabolitów TCA – tzw. anapleroza.
Acetylo-CoA → cytrynian… i idąc dalej… → alfa-ketoglutaran → glutaminian + grupa aminowa z asparaginianu ⇒ regeneracja szczawiooctanu [anapleroza].
Nie chodzi o to, że ketoza powoduje wybrakowanie OAA (szczawiooctan) w TCA (cykl Krebsa), ale o to, że obniżenie jego (OAA) poziomu w TCA ma bardzo ważne zadanie (tak, mimo, że bez szczawiooctanu byśmy po prostu umarli).
Deplecja szczawiooctanu promuje syntezę glutaminianu.
Glutaminian następnie, szczególnie jeśli jego poziom wzrasta, ulega dekarboksylacji do GABA. Zaś większy poziom GABA to niska pula glutaminianu. GABA i glutaminian kojarzymy najbardziej z neuroprzekaźnictwa – i dobrze.
Szybkie i uproszczone przypomnienie: GABA uspokaja, hamuje, wycisza; glutaminian ekscytuje, pobudza, przyspiesza.
Ketoza promuje dużo GABA i mniej glutaminianu.
Glutaminian może być również przekształcony do AKG – i to także zmniejsza pobudzenie, jeżeli zachodzi w neuronach. (a, b)
Ponieważ praca dotyczy mitochondriów, podkreślmy, że według autorów tego badania, w hipokampie, dieta ketogeniczna ma wpływ na transkrypcję 33 z 34 genów zaangażowanych w metabolizm energetyczny (a w tym wszystkie 21 genów zaangażowanych w OXPHOS), jak również w 39 z 42 genów kodujących białka mitochondrialne.
To także wskazuje na stan redox, a pośrednio również mówi wiele o metylacji, acetylacji oraz fosforylacji (sprawa dla Detektywa).
BAT
UCP, a szczególnie UCP1 to nasz ulubiony piec mitochondrialny, który wytwarza ciepło i od którego w dużym stopniu zależy to, ile czasu mija między “ale fajnie w tym przeręblu” oraz “muszę natychmiast wyjść”.
Mitochondrium może skorzystać z UCP w trzech kontekstach:
1. Ogrzać organizm i podnieść wydajność katalityczną enzymów.
2. Jeżeli ETC pracuje za mocno i generuje nadmiar ROS wskutek zwiększonego inputu ekwiwalentów redukujących powstałych z kalorii dostarczonych z pożywienia – UCP obniży ΔµH+.
3. Ale też w drugą stronę (jeśli aktywność UCP wymuszamy inaczej niż dostarczaniem kalorii) – UCP obniży ΔµH+, by kontrolować tkankę tłuszczową i tempo metabolizmu.
UCP w ketozie jest ważne, natomiast UCP na dietach wysokotłuszczowych jest bardzo ważne. Brak UCP-1 w BAT jest skorelowane z dyslipidemią, otyłością oraz cukrzycą typu 2.
Pokusiłbym się o ekstrapolację i stwierdził, że nie tylko na dietach wysokotłuszczowych (ponieważ te mają nieco zły pijar przez mieszanki żywieniowe dla szczurów laboratoryjnych, które określano high-fat, mimo, że najczęściej był to po prostu dodany tłuszcz do standardowych, wysokowęglowodanowych mieszanek).
UCP jest ważne tym bardziej, im więcej kalorii dostarczamy.
Keto to suma potencjalnych wydarzeń, ale to BAT pomaga ułożyć z nich scenariusz.
Jak podnieść UCP oraz aktywność BAT do kosmicznych wartości?
Gdzie na Ziemi doszło do akumulacji mutacji mtDNA, które pozwalały spożytkować ogromny input kaloryczny na jednoczesną biosyntezę oraz generowanie ciepła, które w tym rejonie Ziemi decydowało o przeżyciu?
Który makroskładnik dostarcza najwięcej kalorii?
Jakie odżywianie przewidziała Natura w takim klimacie?
Dlaczego tłuszcz im nie szkodził?
Bo mieli bardzo silne rozprzęganie.
Dlaczego? Bo było ZIMNO!
Materiał dla ambitnych: https://www.youtube.com/watch?v=zOU6ptM8Y94
Wzrost aktywności UCP jest nie tylko konsekwencją zimna, ale również ketozy, dlatego i ketoza i zimno są tak silnie ze sobą połączone.
Związek jednego z drugim jest tak ważny, że pokusiłbym się o twierdzenie, że stosowanie ketozy bez stosowania zimna może nie być optymalne (patrz akapit wyżej).
Badanie Srivastavy z 2012 ujawnia coś ważnego:
Gdy rosną ketony, UCP-1 rośnie nawet dwukrotnie.
Powodów możemy doszukiwać się m.in. w zwiększonej stymulacji BAT za pomocą układu współczulnego wzdłuż przekaźników mediowanych za pomocą cAMP.
Ketoza przyczyniła się również do prawie dwukrotnie większej zawartości mitochondriów w BAT w porównaniu do grupy kontrolnej, a sama wielkość mitochondriów wzrosła nieco ponad dwukrotnie.
Parametr wielkości jest bardzo istotny, ponieważ wynika z dynamiki i tzw. mitochondrial traffic – wydajne mitochondria łączą się we wspólne kompleksy, zwane obiegowo supermitochondriami.
Analiza wolumetryczna w tym badaniu zestawia obydwie grupy pod kątem obszaru zajętego przez mitochondria w stosunku do obszaru zajętego przez lipidy w komórce.
W grupie ketotycznej, mitochondria zajęły 53% komórki w stosunku do 22% lipidów.
Dla porównania, w grupie kontrolnej mitochondria obejmowały 16% względem 61% lipidów.
W ramach ciekawostki, poziom ketonów, pomimo, że były dostarczane egzogennie, zależał również od rytmu dobowego.
W ciemności ketonemia rosła nawet do ~7 mmol, zaś w otoczeniu świetlnym oscylowała wokół ~4 mmol.
Decyzje i definicje
Celem tego opracowania było przedstawienie kilku wybranych aspektów mitochondrialnych, na które wpływa ketoza.
Celem było pokazanie również jak znaczący jest to stan. I jak wiele badań jeszcze wymaga.
To nie tak, że ketoza wymaga środowiska, do tego, by działać – ketoza działa tak czy siak.
Chodzi o coś innego i przedstawię to w nieco metaforycznym ujęciu:
Kiedy wchodzisz w ketozę, zdzierasz zasłonę tego, jak żyjesz.
Jeżeli żyjesz sprzecznie z Naturą i postanowisz spróbować ketozy, staniesz przed prostym wyborem: albo zacząć żyć zgodnie z Naturą albo przywrócić zasłonę.
Komórka doświadcza Natury swoim cytozolem oraz mitochondriami.
Decyzja o wejściu w ketozę, jest decyzją o zmianie proporcji między jednym i drugim(i), dlatego wybierając ketozę, sam ten wybór wpływa na Twoje mitochondria.
Wciąż jednak istnieją pozostałe czynniki, którymi również należy się zająć.
Na czym to “zajęcie się” polega? Cóż, tutaj znowu nie uniknę odrobiny górnolotnego stwierdzenia:
Stworzyliśmy cywilizację, nieświadomie odłączając się od Natury w pewnych krytycznych aspektach.
Mając cywilizacyjne dobra, powinniśmy ponownie te aspekty wprowadzić.
“Zabawa” polega na tym, że wcześniej nie musieliśmy wiedzieć, by to robić – i to jest OK, naprawdę.
Dzisiaj musimy naukowym językiem odkrywać to, od czego się odłączyliśmy.
Odkrywać, że kiedy jest zima – powinno nam być zimno, a kiedy świeci Słońce – powinniśmy się na nie eksponować, a kiedy jest noc – powinno być ciemno…
I nie, to nie prowadzi nas z powrotem na drzewa. To jest, uważam, bardzo dobra kolej rzeczy.
Era H[+] nie musi nastąpić poprzez “denaturację”.
Od około 2014 męczę Was rozdzielnymi definicjami, takimi jak ketoza sportowa, czy też tym, że ketoza to nie dieta ketogeniczna.
Kardiomiocyty me rosną, widząc, że nie jestem jednoosobową armią, która walczy o to, by nie fanatyzować ketozy, nie fanatyzować diety, nie upraszczać nadmiernie nauki.
To naprawdę budujące.
Jesienią 2018 roku, w Berlinie, podczas spotkania naukowców i inżynierów pracujących nad nową technologią pomiaru metabolitów w ludzkim ciele, miałem okazję przedyskutować próbę usystematyzowania postępu w literaturze naukowej, z której – względnie – wspólnym tonem uzgodniliśmy mniej-więcej co następuje:
Istnieją badania, które dowodzą korzystne skutki stosowania ketozy.
Istnieją też badania, które dowodzą czegoś przeciwnego.
Najbardziej powtarzalne skutki korzystne obejmują bezpośrednio ciała ketonowe.
Średnio-powtarzalne korzystne skutki dotyczą restrykcji węglowodanów.
Najwięcej niewiadomych wciąż dotyczy tłuszczów: ich podaży, odpowiedzi na nie, dystrybucji, typów, ewentualnych rotacji.
Jak zatem kształtować podejście do ketozy, skoro wciąż jest tak wiele zmiennych?
Chcę zaprosić Was do tego, by ponownie zmienić postrzeganie tłuszczów.
Nie to, że tłuszcze są złe – mamy jednak tłuszcze o największym, pewnym, sprawdzonym potencjale mitochondrialnym i takie, których wpływ jest rozbieżny.
Do tych pierwszych należą DHA, MCT, SCT; do tych drugich należą w szczególności C:16 i C:18.
Aby maksymalizować powodzenie ketozy w zakresie dietetycznym, zachęcam Was do tego, by połączyć dietę z rytmem natury, ale w samej diecie również korzystać z usystematyzowanych metod: postawić przede wszystkim na tłuszcze sprawdzone w kontekście ich typów oraz na tłuszcze dostosowane do Waszych indywidualnych potrzeb w kontekście ich ilości.
O jakości oczywiście pamiętając.
To drugie w praktyce (ilość), w przypadku niektórych osób, oznacza zaprzestanie zalewania się tłuszczem.
Są inne sposoby na indukcję wysokiej ketonemii, o czym zresztą trąbię od jesieni 2015.
Powtarzam: nie dlatego, że tłuszcze są złe – mogą być złe, jeżeli podejście do nich nie należy do rozsądnych.
Mamy różne predestynacje (tak, predestynacje) genetyczne.
PPAR, czy UCP mogą się różnić między każdym z nas, a tym samym – każdy z nas może różnie reagować na dietę wysokotłuszczową (tak jest, celowo piszę wysokotłuszczową, a nie ketogeniczną i wierzę, że jako społeczeństwo będziemy coraz lepiej rozumieć te zniuansowane różnice).
To rodzi pewną filozoficzną dychotomię, bowiem jednocześnie geny predestynują nas (lub nie) do ketozy, ale z drugiej strony – to my, za pomocą środowiska, możemy wpływać na owe geny.
Co to znaczy w praktyce? Ano to, że np. jeśli czujesz się źle na wysokich tłuszczach, zastanowiłbym się czy Twoje odżywianie jest adekwatne do reszty stylu życia, a styl życia – adekwatny do środowiska.
Ketoza to część układanki o mitochondriach. To tylko część. I to aż część.
Rozległa, systemowa, niezupełnie odkryta, czasem nieprawidłowo interpretowana i przeciągana w absurdalne kierunki.
Ale na koniec dnia, jednego jestem pewien – dzisiaj jestem tu gdzie jestem, bo kiedyś zainteresowałem się mitochondriami, po to, by przestać być wystraszonym, zalanym, zdekoncentrowanym i wystraszonym świata, życia i ludzi.
Zainteresowałem się więc mitochondriami, a wskutek tego ketozą.
Najzabawniejsze w tym wszystkim jest to, że kiedy wchodziłem w ketozę, by za jakiś czas z niej wyjść do swojej ulubionej pizzy, w trakcie tego procesu coś się zmieniło.
Zmieniło się m.in. to:
↑ PGC-1 alfa
↑ NAD+/NADH
↑ redox
↑ stabilizacja mtPTP
↓ %heteroplazmia
↑ potencjał antyoksydacyjny
↑ mtΔµH+
↑ ΔG hydrolizy ATP
Chcecie, róbcie. Nie chcecie, nie róbcie. Ale wynieście proszę coś z tej pracy. Cokolwiek.
Kiedy bierzesz “zmiatacz wolnych rodników” – to zmiatasz wolne rodniki, ale kiedy stosujesz ketozę – tutaj nie ma jednego mechanizmu, jednego kontekstu, ani jednego targetu.
Czy ketoza może być traktowana jako terapia mitochondrialna?
Nie wiem, może.
Źródła
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6274980/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3245719/
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC208749/
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12066222
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15227545
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11557984/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3627054/
8. https://academic.oup.com/brain/article/131/11/2832/375119
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15389892
10. https://www.plefa.com/article/S0952-3278(03)00221-7/fulltext
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC140917/
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2601570/
13. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304416508000263
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16987039
15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6471790/
16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5773128/
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17848967
18. https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(15)00403-9.pdf
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4937039/
20. https://enzyme.expasy.org/EC/1.1.1.42
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14769489
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7768357
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9293956
24. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1471-4159.2008.05460.x
25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3735349/
26. https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1008097
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5828461/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2700715/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12871123
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17403035
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3780531/
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3056236/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1940242/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19457063
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16510212
36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8536614
37. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3360149/
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12084707
Indeks
TCA
beta-oksydacja
glikoliza
ETC
FOXO
OXPHOS
NAD+
NADH
PGC-1a
HETEROPLAZMIA
ΔP
REDOX
CREB
AMPK
Mitofagia
TCA
FADH
ubichinonu
ubisemichinon
ubichinol
cytochrom c
COX
H+
UCP
ROS
Ca2+
Apoptoza
mtΔP
entropia / negentropia
NADPH/NADP+
GSG/GSSG
CyS:CySS;
Tioredoksyny [Trx(SH2/SS]
Anion ponadtlenkowy
H2O2
MnSOD
gen Sod2
Cu/ZnSOD
BHB
AcAc
kompleks I
UCP
cAMP
nnEMF
kompleks II
kompleks III
kompleks IV
peroksyredoksyny [Prx]
peroksydazy [Gpx]
Acetylo-CoA
Cytrynian
Izocytrynian
Alfa-ketoglutaran
Bursztynylo-CoA,
Fumaran
Jabłczan
Bursztynian
Szczawiooctan
Akonitan
dehydrogenaza izocytrynianowa
entalpia
entropia
hydroliza ATP
deltaG hydrolizy ATP
ADP
GCL – enzym odpowiedzialny za biosyntezę GSH
HDACi
FOXO3a
Mt2
P3IK
Akt
PKB
PTEN
PINK1
Parkin
cross-talk
Notch
FOXO3A
FFA
glutaminian
asparaginian
anapleroza
GABA
dekarboksylacja
PPAR
COX
BAT
