Podsumujmy zakres tej podróży, szczególnie w kontekstach około-klinicznych.
Podsumujmy to, o czym mogłem rozmawiać z ludźmi na podcastach i wywiadach 3, 4 lata temu.
Ketoza kliniczna jest formą terapii metabolicznej, czyli postępowania, które adresuje swój wpływ na podstawową funkcję życiową komórki, to jest – jej energię.
Oczywiście nie byłbym sobą, gdybym poprzestał swoją wypowiedź na powyższym zdaniu i nie pokusił się o odrobinę filozofii.
Choć wielu z nas chciałoby powiedzieć, że “ketoza jest stanem osiąganym poprzez restrykcję kaloryczną lub restrykcję węglowodanów w diecie” – kiedy schodzimy do poziomu mechanizmów molekularnych, wciąż nie wiemy do końca, czym tak naprawdę jest ketoza – natomiast rozumiemy coraz więcej, szczególnie to, jak ketoza się objawia.
W ketozie dochodzi do gruntownych zmian w metabolizmie komórkowym, dlatego naiwnym byłoby twierdzenie, że ketoza wpływa tylko na jeden określony mechanizm.
Oprócz złożoności samego metabolizmu komórkowego, rozległość problemu potęguje fakt, że kiedy spojrzymy na współczesną historię ketozy i fakt, iż wywodzi się ona z pola terapeutycznego w epilepsji – tak sama epilepsja posiada różne oblicza, dlatego w zależności od etiologii choroby, ketoza może wpływać na różne mechanizmy — i przynosić (lub nie) różne skutki.
W świecie medycyny zachodniej samo stosowanie diety ketogenicznej sięga już prawie 100 lat (które notabene będziemy obchodzić w 2021 roku), jednakże identyfikacja mechanizmów tego stanu jest stosunkowo bardzo młodą dziedziną. Ponadto, tak jak choroby mają różne oblicza — dokładnie tak samo jest z ketozą.
W przypadku ketozy klinicznej dwa aspekty zdają się odgrywać kluczową rolę niemalże we wszystkich chorobach i są nimi:
(a) inhibicja metabolizmu glukozy oraz
(b) jednoczesne zwiększenie dostępności i metabolizmu ciał ketonowych.
Dzięki pracy wielu naukowców na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat i nawet częściowej identyfikacji mechanizmów oddziaływania ketozy na poziomie komórkowym, to ketogeniczne armamentarium wykracza (choć oczywiście nie wyklucza) dziś daleko poza stosowane wcześniej, w zasadzie tylko dwa narzędzia, czyli post i restrykcję węglowodanową.
Czyniąc zatem historię krótką — na pytanie o to, czym jest ketoza kliniczna, odpowiem: jest to środowisko, cechujące się gruntowną zmianą energetyki organizmu, gdzie zmniejszenie metabolizmu glukozy z jednoczesnym zwiększeniem metabolizmu ciał ketonowych, generuje szereg konsekwencji o charakterze terapeutycznym w skojarzeniu z innymi terapiami, bądź w przypadku samodzielnej terapii wykorzystującej stan ketozy.
Znaczenie kliniczne
Określenie znaczenia ketozy klinicznej i sukcesu zastosowania tego stanu w przypadkach epileptycznych nie może być jednotorowe, ponieważ, jak wspomniałem wcześniej, epilepsja jest określeniem bardzo rozległej grupy zaburzeń neurologicznych o częściowo podobnych objawach, ale nie o identycznych mechanizmach.
Dziś uważam, że w każdym przypadku, gdzie ketoza przyniosła pożądany efekt, nie chodziło o wpływ na tylko jeden mechanizm komórkowy, a o zdecydowanie bardziej rozległe działanie.
W przypadku epilepsji, ketoza wielokrotnie stanowi formę samodzielnej terapii, co wynika częściowo z jej skuteczności, a częściowo z relatywnie niegroźnych skutków ubocznych w porównaniu do tych, które są związane z lekami przeciwpadaczkowymi; choć w dalszym ciągu panuje trend uznawania ketozy za ostatnią deskę ratunku, próbując w pierwszej kolejności leczenia farmakologicznego, bez wprowadzania pacjenta w “reżim dietetyczny”.
Warto jednak zauważyć, że to właśnie epilepsja katalizuje zainteresowanie ketozą w kręgach akademickich.
Mechanizmy
Rozpoznanie mechanizmów powinno być naturalną konsekwencją traktowania ketozy w sposób naukowy.
Na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat zidentyfikowano co najmniej kilka możliwych mechanizmów, które prawdopodobnie odpowiadają za terapeutyczny wpływ ketozy na zaburzenia neurologiczne i są to między innymi:
(i) stymulacja biogenezy mitochondriów;
(ii) modulacja PPAR (głównie ze względu na wyższe spożycie kwasów tłuszczowych, wśród których istnieją aktywatory PPAR, między innymi kwas C:10, należący do MCT, czy chociażby DHA i metabolity tego kwasu);
(iii) β-hydroksymaślan został zidentyfikowany nie tylko jako substrat energetyczny, ale również jako HDACi, stając się jednym z czynników epigenetycznych i wpływając na geny kodujące między innymi BDNF, katalazę, Mt2, czy też MnSO);
(iv) zmieniając proporcje dwóch metabolitów Cyklu Krebsa [izocytrynian:alfa-ketoglutaran], utylizacja ketonów zamiast glukozy, powoduje także zmianę stanu redox komórki i bezpośredni wzrost poziomu cytoplazmatycznego NADPH, który stanowi najważniejszy punkt w całym systemie antyoksydacyjnym.
Gdy BHB ulega przekształceniu do Acetylo-CoA i ulega włączeniu do Cyklu Krebsa, w trakcie obrotu w Cyklu Krebsa, BHB powoduje znaczący wzrost cytrynianu oraz izocytrynianu, bez istotnego wpływu na poziom “równoważącego” dwa poprzednie intermediaty, alfa-ketoglutaranu.
Dzięki tej “dysproporcji” intermediatów, zwiększa się aktywność dehydrogenazy izocytrynianowej, której produktem “ubocznym” jest zredukowanie utlenionego NADP do NADPH.
(v) ketony omijają dehydrogenazę pirogronianową (PDH), która wielokrotnie ulega uszkodzeniu w zaburzeniach neurologicznych i w tym kontekście ketony naśladują oddziaływanie insuliny na Cykl Krebsa (wpływ Acetylo-CoA), choć omijają enzymy obligatoryjne dla utylizacji glukozy przez mitochondria – co oprócz oczywistych implikacji, wskazuje również na częściową ochronę mózgu przed hipoglikemią;
(vi) zespół Susan Masino zidentyfikował również prawdopodobnie najważniejszy mechanizm przeciwepileptyczny ketozy, którym jest bezpośrednia modulacja adenozyny i jej receptora A1R za pośrednictwem kanału ATP_K, redukująca nadpobudzenie neuronalne (z ang. hyperexcitability);
(vii) zwiększoną konwersję glutaminianu do GABA oraz zmniejszenie produkcji reaktywnych form tlenu z sygnalizacji glutaminergicznej;
(viii) inhibicja glikolizy jako samodzielny czynnik zmniejszający pobudzenie neuronalne oraz hamujący produkcję ROS;
(ix) podniesiony wskutek β-hydroksymaślanu (BHB) próg aktywacji MPTP — głównej jednostki decydującej o aktywacji apoptozy komórki, co przekłada się na zwiększoną przeżywalność, a co z kolei ma duże znaczenie podczas terapii — szczególnie w obrębie komórek nerwowych;
(x) inhibicja inflamasomu NLRP3.
Innymi słowy, w przypadkach klinicznych (nie tylko w epilepsji), konsekwencje zastosowania ketozy są niezwykle rozległe, co czyni całe zagadnienie bardzo skomplikowanym, a jednocześnie fascynującym.
Efekty zauważalne gołym okiem, w postaci poprawy parametrów poznawczo-behawioralnych, wynikają prawdopodobnie z faktu oddziaływania na mnogość mechanizmów, aniżeli na tylko jeden z nich.
Kwestia glutationu
Wpływ na glutation jest zauważalny przez co najmniej dwie relacje:
(a) wpływ β-hydroksymaślanu (BHB) na poziom NADPH, czyli wpływ pośredni BHB na poziom, aktywność oraz obrót glutationu w komórce oraz
(b) epigenetyczne właściwości ciał ketonowych, m.in. wpływ na transkrypcję FOXO poprzez inhibicję HDAC.
NADPH posiada samodzielne właściwości przeciwutleniające (znany nam dobrze pan Krebs pod koniec lat 60′ zidentyfikował NADPH jako jeden z najpotężniejszych reduktantów w komórce).
Co jednak wydaje się być kluczowe – aktywność glutationu zależy właśnie od poziomu zredukowanego NADPH oraz stosunku NADPH do NADP+.
Innymi słowy — skuteczność glutationu zależy od NADPH. Jest to w moim odczuciu najważniejszy aspekt ketonów w kontekście glutationu.
Oczywiście istnieją również doniesienia o innych aspektach. Zespół Jarretta Stuarta w 2008 roku wskazał na zwiększony poziom glutationu po zastosowaniu 3 tygodni diety ketogenicznej.
Co więcej, ustalono, że poziom ten wynika ze zwiększonej aktywności enzymów zaangażowanych w biosyntezę tej molekuły (GCL oraz GS).
Ponadto, to samo badanie wskazuje na zmniejszoną o około 25% produkcję H2O2 w mitochondriach oraz znacznie mniejszą ilość uszkodzonego mtDNA wskutek H2O2.
Powodem tego jest między innymi epigenetyczna właściwość BHB (HDACi), powodująca zwiększenie aktywności czynników FOXO, które z kolei regulują metabolizm glutationu (za pomocą peroksydaz oraz peroksyredoksyn).
mtDNA
Czynniki transkrypcyjne FOXO regulują również autofagię oraz mitofagię.
Dysregulacja mitofagii jest skutkiem rozmaitych komplikacji (chociażby infekcje) oraz przyczyną dalszych problemów na poziomie komórkowym, bowiem akumulacja niewydajnych mitochondriów oraz wzrost ilości uszkodzonych kopii mtDNA oznacza obniżoną bioenergetykę całej komórki, co jednocześnie powoduje wzrost %heteroplazmii, która po osiągnięciu określonego progu, generuje objawy chorób adekwatnych do nagromadzonych mutacji.
Heteroplazmia dotyka przede wszystkim genów kodujących łańcuch oddechowy.
Jest to scenariusz, którego powinniśmy unikać za wszelką cenę, ponieważ dotychczas istniejąca choroba może spowodować ujawnienie wszelkich mutacji w mtDNA, które wcześniej były na nieszkodliwie niskim poziomie, a które ze względu na uszkodzony mechanizm segregacji białek mitochondrialnych, mitofagii, bądź biosyntezy mitochondriów, mogą ulec akumulacji i wywierać coraz bardziej znaczący wpływ na całą komórkę.
Według jednej z teorii starzenia, bezpośrednią przyczyną chorób oraz śmierci jest wzrost %heteroplazmii, która w dalszej kolejności uszkadza bioenergetykę oraz sygnalizację komórkową.
Heteroplazmia to dość ogólne określenie, dlatego warto uściślić, że w tym kontekście mamy na myśli stosunek ilościowy prawidłowych kopii mtDNA do ilości zmutowanych mtDNA.
Należy podkreślić, że o ile mtDNA kodują białka zaangażowane ściśle w OXPHOS mitochondrialny, to nie oznacza to, że defekty białek tworzących OXPHOS uszkodzą tylko wydajność OXPHOS.
Przykład: jeżeli czynniki środowiskowe sprzyjają wzrostowi %heteroplazmii, która dotyczy defektu w kompleksie I łańcucha oddechowego, to po osiągnięciu pułapu generującego określone objawy, problemem NIE będzie wyłącznie uszkodzony metabolizm glukozy (ściśle związany z kompleksem I), ale również znacznie większa produkcja oraz wyciek wolnych rodników poza łańcuch oddechowy — co z kolei tworzy sprzężenie dodatnie, ponieważ większa heteroplazmia oznaczałaby w tym przypadku mniejszą wydajność energetyczną i większy stres oksydacyjny — który z kolei będzie pogłębiał stan heteroplazmii, również w kontekście innych mutacji.
Trzeba pamiętać o tym, że im słabszy OXPHOS, tym silniejszy stres oksydacyjny — chyba, że korzystamy z rozprzęgaczy UCP, np. z zimna.
Biorąc pod uwagę całokształt, za wysoce pożądaną uważam modulację mitofagii z jednoczesnym optymalizowaniem środowiska mtDNA — czyli środowiska pacjenta.
W tym oto kontekście istnieją przesłanki sugerujące korzystny wpływ ketozy na mitochondria i to zarówno na pułapie mitofagii, jak i na pułapie pozostałych czynników środowiskowych — wystarczy wspomnieć po raz kolejny, chociażby o NADPH oraz ominięciu PDH, czy też o zwiększonym utlenieniu koenzymu Q10 w łańcuchu oddechowym wskutek utylizacji ketonów, co z kolei sprzyja mniejszym wyciekom wolnych rodników w trakcie przenoszenia elektronu wzdłuż ETC podczas generowania ATP.
Wpływ heteroplazmii na stan ketozy
Zakładając, że w komórce dochodzi do znaczącego wzrostu %hp, zacznę od przedstawienia swojego stanowiska: uważam, że powinno zależeć nam na apoptozie, aniżeli na nekrozie komórek, ponieważ o ile apoptoza zachodzi w bardzo kontrolowanej i “subtelnej” manierze (choć wymaga określonych nakładów energii), co niektórzy określają Cichą Śmiercią, tak wskutek nekrozy zazwyczaj dochodzi do uwolnienia DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) — do których można zaliczyć mtDNA — a które wywołują stan zapalny podobny do indukowanego patogenami w lokalnym otoczeniu komórek.
W stanie ketozy dochodzi do gruntownej zmiany w metabolizmie komórki oraz w sposobie, w jaki komórka interpretuje poszczególne substraty energetyczne.
Ketoza wymusza na organizmie zmianę dystrybucji energetycznej z glukozy na ciała ketonowe oraz kwasy tłuszczowe, których stopień wykorzystania jest bezpośrednio uzależniony od jakości mitochondriów w całym organizmie. Może być zatem tak, że wymuszamy na organizmie zmianę “paliwa”, ale organizm posiadając niewydajny “silnik”, nie jest w stanie skutecznie z tego paliwa korzystać.
Problematyki w terapiach ketotycznych
Ketoza to nie tylko zmiana dystrybucji energetycznej, ale również — jeśli nie przede wszystkim — specyficzna modulacja sygnalizacji komórek, która wpływa na szereg procesów, poczynając już od samego metabolizmu, ale na metabolizmie nie kończąc, co doskonale ilustruje inhibicja HDAC, czy chociażby interakcja ciał ketonowych z receptorem GPR41.
Należy zatem zauważyć, że zmiana dystrybucji energetycznej nie jest jedynym mechanizmem ketozy.
Ketoza wynika z tej zmiany, ale ketoza te zmiany również indukuje.
I to prowadzi nas do szerszej perspektywy, która rozwiązuje ten “paradoks”, a która dotyczy interpretacji ketozy jako współ’czynnika środowiskowego: w zależności od stanu zdrowia oraz od typu i stopnia heteroplazmii, samo przejście w stan ketozy może (a) pomóc; (b) zaszkodzić; (c) nie wystarczyć.
Kiedy z kolei z jednoczesnym indukowaniem ketozy wprowadzimy w środowisko organizmu czynniki, które usprawniają pracę mitochondriów — zwiększamy prawdopodobieństwo pomyślnego przekształcenia metabolizmu na bazujący na tłuszczach i ketonach, umożliwiając tym samym wykorzystanie benefitów ketozy w postaci, chociażby wspomnianej wcześniej stymulacji mitofagii, biogenezy mitochondriów, czy też działania przeciwzapalnego.
By uzyskać większy wgląd w te trzy scenariusze (poprawa, pogorszenie, niewystarczający potencjał) terapeutyczne, spróbujemy zagłębić się jeszcze bardziej w samą definicję ketozy, czy też problemu z określeniem, gdzie zaczyna się, a gdzie kończy stan ketozy.
Oczywiście najprostszym podejściem będzie udzielenie następującej odpowiedzi: skupiając się na samym aspekcie energii, ketoza zaszkodzi ludziom, którzy posiadają jakiekolwiek defekty związane ze sprawną utylizacją kwasów tłuszczowych lub z utrzymaniem stanu swoistej “oszczędności” glukozy.
Ketoza pomoże w sytuacji uszkodzonego szlaku metabolizmu glukozy, umożliwiając komórce — niezależne od tego uszkodzenia — utrzymanie odpowiednio wysokiego statusu energetycznego, omijając nie tylko problem niewydajności, związany z danym defektem, ale również problem stresu oksydacyjnego, który ta niewydajność może potęgować.
Ale takie uproszczenie, choć często spotykane, a przybierające formę tak zwanych “przeciwwskazań do stosowania ketozy”, takich jak deficyt karboksylazy pirogronianowej, porfirii, czy deficytu określonych karnitynotransferaz, jest bardzo powierzchownym spojrzeniem zarówno na powyższe schorzenia, jak i na samo zjawisko ketozy, szczególnie w relacji ketoza — bioenergetyka mitochondriów.
Uważam takie działanie za powierzchowne, ponieważ w każdym z tych przypadków możliwe jest wprowadzenie korzyści wynikających z ketozy, oczywiście po odpowiednim zoptymalizowaniu tego stanu pod indywidualny przypadek.
I tak oto w przypadku deficytu karboksylazy pirogronianowej, w dalszym ciągu dysponujemy, chociażby szczawiooctanem, czy kwasem propionowym; w przypadku porfirii w dalszym ciągu możemy zapewnić pacjentowi korzyści wynikające z metabolizmu i sygnalizacji ciał ketonowych przy jednoczesnym utrzymaniu na tyle wysokiego spożycia węglowodanów, by zminimalizować glukoneogenezę, która w tej chorobie stanowi istotny powód “przeciwwskazania”; natomiast w przypadku deficytu karnitynotransferaz możemy zastosować celowaną podaż kwasów tłuszczowych w diecie, czy chociażby modulować dystrybucję oksydacji kwasów tłuszczowych między β-oksydacją mitochondrialną, a oksydacją peroksysomalną, za pomocą odpowiednich rozwiązań farmakologicznych.
Ba, nawet w przypadku zaburzeń neurologicznych, przy jednoczesnym istnieniu tych tak zwanych “przeciwwskazań” do stosowania ketozy, nowe badania identyfikują inhibitory astrocytowej dehydrogenazy mleczanowej oraz 2-deoxy-d-glukozę jako metody indukcji sygnalizacji ketotycznej w komórce o bardzo wysokim znaczeniu biologicznym.
Nauka oferuje aktualnie szereg rozwiązań, takich jak egzogenne ciała ketonowe, których największa wartość orientuje się zdecydowanie nie wokół właściwości odchudzających, a właśnie kontekstów terapeutycznych.
Mając świadomość złożoności (i) bioenergetyki mitochondriów, (ii) stanu ketozy, (iii) złożoności chorób i (iv) wzajemnej relacji powyższych czynników — jednoznaczne twierdzenie co jest, a co nie jest przeciwwskazaniem w stosowaniu ketozy, jest w mojej opinii nadmiernym uproszczeniem.
Kluczowym, jak pokazują powyższe przykłady, jest świadomość rozdzielności ketozy i diety ketogenicznej i możliwości, jakie ta rozdzielność nam oferuje.
Ketoza jest bardzo złożonym stanem, który wpływa na rozliczne mechanizmy komórkowe, dlatego — i to jest dosyć istotne — możemy korzystać z jej pełnej postaci lub, w przypadku specyficznych komplikacji, które utrudniają realizację klasycznego modelu ketozy, korzystać z wybranych aspektów tego stanu.
Dla zilustrowania możliwości bycia wybiórczym we wprowadzaniu stanów ketotycznych w organizmie, wymieniłem wcześniej takie związki jak egzogenne ciała ketonowe, 2DG, czy też inhibitory astrocytowej LDH, choć oczywiście na tym nie kończą się możliwości — wystarczy wspomnieć o “nietypowych kwasach tłuszczowych”, takich jak trójgliceryd 7-węglowego kwasu tłuszczowego, czy chociażby D-Leucyna.
Ketoza jest indukowana również poprzez post, zatem nawet jeśli założymy, że wymienione wyżej sytuacje są faktycznie przeciwwskazaniem w stosowaniu ketozy — to prawdopodobnie tak jest, ale w kontekście klasycznej diety ketogenicznej.
A zatem, przeciwwskazaniem, na przykład w zapaleniu wątroby, może być dieta ketogeniczna, ale nie stan ketozy per se.
To z kolei prowadzi nas do kolejnej odpowiedzi: stosując dietę ketogeniczną, można oczywiście zaszkodzić (szczególnie że dieta ketogeniczna może być sformułowana i dobrze i źle), natomiast stosując ketozę, bądź wybrane jej aspekty, celowane pod indywidualny przypadek — śmiem wątpić, choć oczywiście nie zawsze są możliwości, by do prowadzonej terapii dołączyć mechanizmy ketotyczne – a przyczyny tego mogą być naprawdę rozmaite — również te mniej “biochemiczne”, to jest od kwestii finansowych, po socjo-psychologiczne.
Zgodnie z moim aktualnym stanem wiedzy, uważam, że ketoza musi być interpretowana jako współczynnik środowiskowy oraz współczynnik terapeutyczny, ponieważ, podobnie jak w matematycznym równaniu mnożenia, mamy mnożną i mnożnik, które w równie ważnym stopniu wpływają na końcowy wynik — dokładnie tak samo w przypadku ketozy, szalenie istotne jest środowisko, w jakim prowadzona jest ketoza oraz postać stosowanej ketozy.
Dopiero po uwzględnieniu wzajemnych relacji tych czynników, możemy cokolwiek analizować, bądź przewidywać w kontekście uzyskanego wyniku oraz w kontekście zastosowania — lub nie — określonych cech ketotycznych.
Refleksja: ketoza to stan komórkowy złożony z wielu składowych; jeżeli chcemy z niego korzystać w kontekstach klinicznych, wiedza na poziomie komórkowym jest nieodzowna.
Błędne formulacje
Szkodliwym może być ograniczanie pojmowania stanu ketozy przez pryzmat “musi być dużo tłuszczu” i wynikającą z tego sytuację, kiedy raczymy się spieczonym bekonem, zamiast spieczonymi czipsami lub frytkami, twierdząc, że “tłuszcz jest dobry, a węglowodany są złe”.
Źle sformułowana dieta ketogeniczna wynika z założenia, w którym za priorytet uznajemy nie jakość spożywanego tłuszczu oraz białka, a ich ilość — dobraną w taki sposób, by za wszelką cenę utrzymywać jak najniższy GKI.
W rzeczywistości jednak jednym z fundamentów prozdrowotnych właściwości diety ketogenicznej, oprócz indywidualnie dopasowanej restrykcji węglowodanów, w której stawiamy na źródła węglowodanów o największej gęstości odżywczej — jest podaż kwasów omega-3, w szczególności DHA i EPA z morskiego łańcucha pokarmowego.
Dzięki niemal 100-letniej historii stosowania diety ketogenicznej wiemy dziś, że w przypadku klasycznych rozwiązań keto-dietetycznych, istnieje ryzyko niedoboru selenu, cynku oraz magnezu, a także niedostateczne spożycie białka. To wiedza, którą warto wykorzystywać.
Oprócz podaży kalorycznej oraz podaży białka — równie, jeśli nie bardziej istotnym, jest maksymalna gęstość odżywcza posiłków, a ta w przypadku diety ketogenicznej orientuje się wokół 3 grup produktów i są nimi: organy zwierząt (a nie, wbrew pozorom, mięso szkieletowe), jaja oraz morski łańcuch pokarmowy.
Źle sformułowana dieta ketogeniczna jest sytuacją, kiedy jednocześnie naciskamy “gaz” oraz “hamulec”; jest sytuacją, kiedy skupiamy się na realizacji zapotrzebowania na makroskładniki, bez nacisku na ich źródło i wynikającą z niego gęstość odżywczą.
Co więcej, źle sformułowana dieta ketogeniczna to, oprócz aspektu odżywczego, również — i co obserwuję dosyć często — niepraktykowanie czerpania radości z przyrządzania posiłków i odkrywania kolejnych odsłon “kuchni ketogenicznej”, co wbrew pozorom, jest krytycznie ważne w przypadku stosowania diety ketogenicznej w dłuższym wymiarze czasu — również w kontekście ketozy klinicznej.
Uniwersalne błędy w formułowaniu diety ketogenicznej można sprowadzić do dwóch gałęzi:
(i) niedobór białka, DHA+EPA oraz mikroelementów [niewystarczająca obecność organów, jaj oraz morskiego łańcucha pokarmowego w diecie];
(ii) brak indywidualizacji kulinarnej pod własne preferencje, choć oczywiście w dalszym ciągu czerpiąc z optymalnych grup produktów ketogenicznych.
Jakość spożywanego tłuszczu i białka, ale również ich ilość, która pozwala na osiągnięcie i utrzymanie pożądanego GKI, które w zależności od choroby, może się różnić. GKI jest oczywiście “tylko” pewnym wskaźnikiem, choć bardzo wartościowym, ponieważ określa dwa, wspomniane wcześniej, kluczowe aspekty ketozy, to jest obniżony metabolizm glukozy (przyjmuje się, że wzrost ketonemii o 1 mmol/l odpowiada obniżeniu metabolizmu glukozy w przybliżeniu o 10% w tkance mózgowej) oraz zwiększony metabolizm ciał ketonowych.
Najbardziej wiarygodne i precyzyjne pomiary GKI w przekroju badań na zwierzętach i ludziach dotyczą nowotworów mózgu, wielokrotnie w bardzo zaawansowanym stadium. Największą skuteczność w terapiach obserwuje się przy współczynniku GKI nieprzekraczającym 4.
Uważam, że w przypadku przewlekłych chorób, utrzymanie GKI w granicach 1-2 jest wysoce pożądane.
Podam pewne uproszczenie, by zilustrować sposób interpretacji poszczególnych makroskładników:
1. Węglowodany — ich gramatura powinna określać górny limit podaży, który umożliwia ketogenezę oraz minimalizację fluktuacji glikemicznej, celem utrzymania możliwie najniższego GKI w ciągu całej doby; podaż węglowodanów w głównym stopniu reguluje tempo indukcji ketozy.
2. Białko — zarówno w przypadku ketozy odżywczej, jak i klinicznej, podaż białka powinna realizować dwa aspekty: być przeliczona na beztłuszczową masę ciała (co ma ogromne znaczenie w przypadku znacznej nadwagi pacjenta) oraz wspomóc utrzymanie lub nawet rozwinięcie masy mięśniowej, co jest absolutnie ważne.
W przypadku pacjentów pediatrycznych dopilnowanie odpowiednio dużej podaży białka spełnia jeszcze jedną istotną rolę, którą jest prawidłowy rozwój; podaż białka wraz z wsadem kalorycznym w znacznym stopniu reguluje głębokość stanu ketozy.
3. Tłuszcze — tłuszcze stanowią największą zmienną w diecie ketogenicznej i zarówno relatywnie wysokie, jak i relatywnie niskie spożycie tłuszczów przynosi potencjalne korzyści.
Jeżeli w trakcie terapii okazuje się, że pożądanym jest zapobiec utracie masy ciała, podaż tłuszczu powinna ulec zwiększeniu, natomiast równie dobrze może zaistnieć sytuacja, kiedy oprócz restrykcji węglowodanów, wprowadzamy również restrykcję kaloryczną — i tutaj to również tłuszcz stanowi czynnik tej kalorycznej restrykcji.
Mówiąc jeszcze inaczej: węglowodany to limit umożliwiający ketogenezę, białko to cel umożliwiający utrzymanie homeostazy niezliczonych procesów fizjologicznych i główne źródło związków odżywczych, zaś tłuszcz to dźwignia energetyczna, za pomocą której realizujemy parametr “podaży kalorycznej” według ustalonych celów.
W przypadkach klinicznych, fachowiec mierzy się z wieloma wyzwaniami.
W przypadku pacjentów onkologicznych, którzy dobrze odpowiadają na ketozę, takim dylematem może być podaż białka: z jednej strony chcemy chronić przed kacheksją, ale z drugiej nie chcemy promować wzrostu nowotworu.
Oprócz rozwiązań stricte dietetycznych, zwiększenie podaży MCT, czy wprowadzenie egzogennych ciał ketonowych dostarcza dodatkowych narzędzi kontrolowania GKI.
Dodatkowe modulacje
Istnieją metody, które oprócz właściwości ketogenicznych, wykazują również szereg innych, potencjalnie korzystnych cech.
Oczywiście wszelkie sposoby należy ostatecznie rozpatrywać pod indywidualny przypadek.
Do takich metod należy na przykład:
1. Stymulacja zimnem, zwana popularnie “morsowaniem”, która oprócz sygnałów ketogenicznych, stymuluje również mitofagię i biosyntezę mitochondriów z jednoczesnym wpływem na przyszłą transkrypcję genów kodujących OXPHOS — stąd czasem korzystam z potocznej sentencji awans technologiczny mitochondriów;
2. Jest to również zmiana udziału kwasów tłuszczowych w diecie na nawet ponad 70% MCT i 30% LCT (gdzie w LCT staramy się bazować na 1-nienasyconych) z ustalonej podaży gramatury tłuszczu;
3. Są to również egzogenne ciała ketonowe;
4. Okresowe posty;
5. Żywienie ograniczone czasowo w ciągu doby, na przykład realizacja ustalonej podaży kalorycznej w przedziale od godziny 6:00 do 16:00.
Natomiast samo przyspieszenie indukcji ketozy to jedna “strona medalu” — drugą jest jej optymalizacja, a ta polega między innymi na znajomości mechanizmów komórkowych, które w ketozie mogą wymagać dodatkowego wsparcia.
W przypadku klinicznym jest to coś więcej, niż — jak w kontekstach odżywczych — “rekreacyjne ulepszenie”, ponieważ to, co optymalizuje ketozę — wspomaga również mitochondria, a co jest niezwykle istotne w kontekstach klinicznych.
Oprócz interesujących związków, takich jak dichlorooctan sodu, AICAR, czy TAU, obiecującym związkiem jest również szczawiooctan (OAA), który zwrócił moją uwagę z dwóch powodów.
Jednym jest jego cecha anaplerotyczna w Cyklu Krebsa, dzięki której nie tylko do pewnego stopnia omija problem karboksylacji pirogronianu, ale również równoważy kataplerotyczne cechy ciał ketonowych, zapewniając odpowiednio wysoki poziom intermediatów Cyklu Krebsa, które jak wiemy, nie służą tylko segmentowi przemian energetycznych, ale biorą udział, chociażby w syntezie neuroprzekaźników takich jak acetylocholina, czy GABA.
Takim równoważnikiem jest też oczywiście glukoza, natomiast zastosowanie szczawiooctanu zamiast glukozy, w tym kontekście daje możliwość dodatkowego pogłębienia środowiska ketotycznego organizmu, szczególnie w układzie nerwowym.
Całość potęguje sytuacja, kiedy mechanizm transportu glukozy lub jej metabolizmu jest uszkodzony — również i z tego powodu szczawiooctan w znacznym stopniu wzbudził moje zainteresowanie.
Drugim powodem, notabene dla mnie istotniejszym, jest fakt, że wprowadzenie szczawiooctanu do komórki powoduje znaczący wzrost ratio cytoplazmatycznego NAD+ do NADH za pomocą cytoplazmatycznej dehydrogenazy jabłczanowej.
To ratio, oprócz wpływu na transkrypcję DNA, reguluje również mitofagię.
Łącząc chociażby szczawiooctan z zimnem oraz ketozą, oprócz stymulacji mitofagii, zmieniamy nie tylko gęstość, ale również jakość mitochondrialną, natomiast łącząc to z silnie przeciwzapalnym, czy antyoksydacyjnym środowiskiem, indukowanym dzięki ketozie — nie uzyskamy panaceum, ale wysoce prawdopodobne jest, że stworzymy środowisko w komórce, wspomagające ją w procesie terapii.
Całość dodatkowo wzmacnia fakt, że aspekty ketotyczne dotykają nie tylko metabolizmu, ale również genomu komórki oraz mitochondriów.
W tym miejscu chciałbym wymienić eksperta w tej dziedzinie, Thomasa Seyfried’a i sparafrazować jego słowa: w leczeniu chorób nowotworowych, nie chodzi o to, by ketoza była monoterapią, ale środowiskiem, które pomoże przetrwać zdrowym komórkom okres leczenia, jednocześnie utrudniając to komórkom nowotworowym – o ile w konkretnym przypadku zastosowanie ketozy jest korzystne.
Limity czasowe
Jeśli istnieją [w stosowaniu ketozy klinicznej], to będą one związane ze skutkami ubocznymi klasycznego modelu ketozy klinicznej, natomiast dosyć ważne jest to, że klasyczny model zostaje powoli wypierany przez związki egzogenne, umożliwiając większą liberalność i mniejszą “niedoborowość”.
W praktyce zatem, korzyści wynikające ze stanu ketotycznego mogą być osiągane nawet bez stosowania jako takiej diety ketogenicznej w powszechnym kojarzeniu jej postaci. W teorii.
Ograniczenia czasowe, które wynikają ze skutków ubocznych diety ketogenicznej to bardzo często oznaka stosowania przestarzałego modelu diety ketogennej.
Aktualnie dieta ketogeniczna jest kształtowana wespół z nowoczesnymi rozwiązaniami, dlatego jako taki “nakaz” zaprzestania diety ketogenicznej, nie uważam, by był jakkolwiek uzasadnialny.
Bardziej skłaniałbym się do stwierdzenia, że “można” albo “nie trzeba” być cały czas w stanie ketozy klinicznej i okresowo z niej wychodzić, natomiast wtedy bardzo istotne jest to, by było to robione ze świadomością ponownej indukcji ketozy w przyszłości.
Wspominam w tym miejscu przypadek kobiety z glejakiem, która doświadczyła nawrotu po wyjściu z ketozy.
Powtarzam: nie żyjemy w czasach klasycznego modelu ketozy klinicznej z niedostateczną podażą białka i horrendalnie wielkim spożyciem tłuszczu, ale z drugiej strony, większość obiecujących informacji pochodzi z badań przedklinicznych lub z wczesnych faz badań klinicznych, które wciąż trwają, dlatego ketoza i jej konteksty wymagają zdecydowanie większych inwestycji badawczych, zaś gdybyśmy prowadzili ten wywód za kilka lat — z pewnością mielibyśmy do zaoferowania więcej dla odbiorców.
Wyzwania dla pacjentów
Utrudnieniami mogą być zaparcia, biegunki, wymioty, odwodnienie, osłabienie oraz ból głowy; czasem również dyslipidemia.
Są to zdarzenia, które w znacznym stopniu mają naturę dieto-zależną i są relatywnie łatwe do zniwelowania.
Oprócz tego zdarza się, że najbliższe otoczenie pacjenta (rodzina, krewni, miejsce pracy, czy nauki, ale także portale społecznościowe) nie wspiera, a wręcz piętnuje stosowaną dietę, co również może utrudniać realizację założeń ketozy klinicznej.
Świadomość tego, że o ile dieta wpływa na jakość życia, to również inne sfery życiowe wpływają na dietę i komfort jej stosowania — jest bardzo ważna w praktyce klinicznej.
Zakończenie
Istotnym jest zrozumienie przez pacjenta:
(a) powodów, dla których zagadnienia dieta ketogenna i ketoza nie są tożsame;
(b) długoperspektywicznych korzyści ze stosowania ketozy;
(c) że ketoza jest pryzmatem, przez który powinny być postrzegane mitochondria;
(d) że nader istotne jest środowisko, w jakim prowadzona jest ketoza oraz postać stosowanej ketozy;
(e) że rozległość oddziaływania ketozy na komórkę “w najgorszym przypadku” nie wyleczy, ale może stanowić wsparcie w terapiach;
(f) że droga do samopoznania pozostaje żmudna po to, by ostatecznie okazać się kluczowa; (g) że ketoza może być celem, ale równie dobrze drogą do celu; dwoma perspektywami, które w obu przypadkach dają owoc w postaci zrozumienia, iż ketoza przyniosła mierne efekty, bądź przyniosła skutek odwrotny do zamierzonego, ponieważ w gąszczu negatywnie oddziałujących na organizm czynników środowiskowych, ów stan jest wciąż tylko jednym krokiem naprzód.
Z aplikowania klasycznej diety ketogenicznej przeszliśmy do ery identyfikacji mechanizmów molekularnych, co z kolei przyczyniło się do zgromadzenia informacji odnośnie relacji ketoza-komórka, dając tym samym zupełnie nowe perspektywy i narzędzia, pozwalające na korzystanie z aspektów ketozy w zdecydowanie szerszym spojrzeniu, niż kiedykolwiek wcześniej.
Efektem tego jest również ponownie otworzenie problemu zdefiniowania ketozy, diety ketogenicznej oraz zasadności poszczególnych przeciwwskazań, ponieważ w świetle aktualnej wiedzy, poprzednie definicje wydają się nie oddawać pełnego stanu rzeczy — a co wynika przede wszystkim z możliwości selektywnej modulacji określonych aspektów ketozy, które w tej pracy zostały poruszone.
Słowem zakończenia, życzyłbym nam:
a. Właściwej analizy kontekstu — umożliwiającej indywidualizację ketozy.
b. Znajomości mechanizmów — umożliwiającej wykorzystanie nowoczesnych narzędzi.
c. Wiedzy — umożliwiającej prowadzenie edukacji społecznej oraz lepszej współpracy pacjenta z terapeutą.
d. Rozsądku wynikającego z wiedzy, a nie arogancji — aby rozumieć współzależność nie tylko efektów ketozy, ale i całej komórki od środowiska.
e. Wsparcia finansowego ze strony rządu — by umożliwić instytucjom naukowym prowadzenie badań klinicznych oraz analiz molekularnych na najwyższym poziomie.
D.
