Procesy ketotyczne

­

Nie chodzi o to, żeby być w ketozie. Chodzi o to, żeby wiedzieć lepiej, by żyć lepiej. Rozumiejąc lepiej ketozę – rozumiemy lepiej środowisko.

Chodzi o środowisko. To w nim żyjemy.

‘D.

­

Wstęp

Ketoza jako kategoria lub określenie zbioru zjawisk bezpośrednio i pośrednio zorientowanych wokół takich zagadnień jak ketogeneza, ketoliza, ciała ketonowe – w ciągu ostatnich dwóch dekad zyskała znaczącą popularność, co może wynikać nie tylko z równoległego rozwoju komunikacji i mediów społecznościowych, ale również w wyniku odkryć w obrębie ketozy samej w sobie oraz obserwacji klinicznych i anegdotycznych, które swoimi zróżnicowanymi skutkami, inspirują wielu do skonfrontowania się z tym zagadnieniem zarówno od strony teoretycznej, jak i praktycznej.

Osobliwość tego zagadnienia polega na swoistej dychotomii: na unikalności zagadnień, które ją opisują i jednocześnie na ścisłej współzależności od szerokiego przekroju procesów zachodzących w organizmie, które w istotny sposób zdają się być sprzężone z ketozą. Przy powierzchownej konfrontacji z zagadnieniem ketozy, istnieje dość prostolinijne założenie: jest to stan, który sprowadza się do dwóch zjawisk, to jest: (i) ketogenezy – tworzenia ciał ketonowych oraz (ii) ketolizy – utylizowania ciał ketonowych.

W przypadku nieco bardziej wnikliwej analizy, pojawia się wątek mierzenia i opisywania tempa i stopnia przebiegu dwóch w/w zjawisk w zależności od nośnika, w jakim zachodziłby pomiar: ketonemia, ketonuria, acetoza.

W dalszej kolejności okazuje się, że dwa w/w zagadnienia zaczynają nabierać określonych, specyficznych cech w zależności od układów, tkanek i komórek w jakich zachodzą (np. ketogeneza wątrobowa, ketogeneza lokalna, ketoliza cytoplazmatyczna), czy chociażby w zależności od czynnika, który je indukuje (ketoza indukowana postem; ketoza indukowana dietą ketogenną; ketoza indukowana chorobą metaboliczną…). Na tym etapie w naturalnej konsekwencji wzrasta także znaczenie czynników regulujących zachodzenie dwóch w/w pierwotnych procesów.

Analiza ketozy w ujęciu czynników regulujących będzie w najsilniejszym stopniu opisywać ketozę nie jako odrębny stan, bądź zbiór procesów, ale jako zbiór procesów współzależnych od zjawisk biochemicznych, które nie są stricte specyficznymi dla ketozy. Na przykład oprócz ketonemii, równie zasadnym parametrem pomiaru będzie glikemia; na proces ketogenezy w istotny sposób wpłynie beta-oksydacja; status energetyczny komórki może uczynić ketolizę procesem anabolicznym, a nie wyłącznie katabolicznym; ketony same w sobie wykażą cechy sygnałowe i oprócz źródła energii, staną się czynnikami epigenetycznymi, a wnikliwa analiza umożliwi nowe odkrycia w obszarach pozornie rozpoznanych, na przykład zjawisko pseudoketogenezy w trakcie rozkładu ciał ketonowych.

Pułap czynników regulujących ketozę, oprócz funkcji wyżej opisanej, będzie istotnie wpływać na potrzebę ujęcia poruszanej tematyki w uporządkowany model informacyjny, stanowiący samodzielną podstawę, jak i element szerszego meta-modelu, w którym organizm zostaje umieszczony w określonym środowisku, wymuszającym na nim adaptację do tegoż środowiska.

Model informacji

Potrzeba opracowania uporządkowanego modelu informacyjnego jest bardziej widoczna, gdy uświadomimy sobie, że do analizy w/w zagadnień potrzebne jest posłużenie się opisem szczegółowym, który wprowadzi dodatkowe określenia i parametry – bowiem do opisu np. ketogenezy, niezbędne będzie wyodrębnienie pewnych enzymów i adekwatnych dla nich genów, zaś opis czynników regulujących ketozę doprowadzi do potrzeby wskazania konkretnych zagadnień, np. PPAR-alfa, tworząc tym samym konieczność opisania co najmniej ogólnego charakteru działania takiego czynnika.

Przy tak rosnącym i różnicującym się zbiorze informacji, usystematyzowanie zdaje się być nie tylko wskazane, ale wręcz nieodzowne, szczególnie jeśli informacje te mają stanowić podstawę do ich praktycznego wykorzystania oraz analizy konkretnych wydarzeń, badań, doniesień, czy wymiany zdań.

Struktura modelu, który systematyzuje zagadnienia dotyczące ketozy, nakazuje poruszanie się od najbardziej do najmniej ściśle i bezpośrednio powiązanych z ketozą określeń, jednocześnie sprawiając, że kierunek ten będzie definiować cały organizm coraz bardziej jako żywy “ekosystem” w relacji ze środowiskiem zewnętrznym (makro-ekosystem).

I. Zagadnienia główne
  • Tworzenie ciał ketonowych
  • Utylizacja ciał ketonowych
II. Zagadnienia pochodne
  • Kwantyfikacja ciał ketonowych
  • Kwantyfikacja procesów
  • Klasyfikacja według lokalizacji
  • Klasyfikacja według etiologii
III. Zagadnienia regulacyjne
  • Regulacja hormonalna
  • Regulacja transkrypcyjna
  • Regulacja post-translacyjna
  • Regulacja biochemiczna
  • Regulacja metaboliczna
IV. Skutki kontekstowe
  • Metabolizm
  • Energetyczność
  • Sygnalizacja
  • Pozostałe

Zagadnienia główne

Ketogeneza

2Acetylo-CoA → AcAc-CoA → HMG-CoA → AcAc → BHB

Przebieg

I. ACAT (gen ACAT1 / ACAT2)

Acetylotransferaza Acetylo-CoA, zwana również ketotiolazą.

II. HMGCS2 (gen HMGCS2)

Drugi etap to Syntaza HMG-CoA – tworzy HMG-CoA.

III. HMGCL (gen HMGCL)

Liaza HMG-CoA, która konwertuje HMG-CoA do Acetooctanu (AcAc).

IV. BDH1, BDH2 (gen BDH1, BDH2)

Dehydrogenaza beta-hydroksymaślanu (BHB), przekształca AcAc do BHB.

Ketoliza

BHB → AcAc  → AcAc-CoA → 2Acetylo-CoA

W swoim przebiegu, ketoliza przypomina odwróconą ketogenezę, ponieważ jedyną zasadniczą różnicą w enzymatycznym ujęciu jest obecność enzymu SCOT (kodowanego przez gen OXCT1) oraz skrócenie jej przebiegu o jeden etap.

Notabene: Przewlekły post może redukować aktywność SCOT w specyficznych tkankach, wpływając na ponowną redystrybucję ciał ketonowych w organizmie.

Ketoliza rozpoczyna się od enzymu BDH (geny BDH1, BDH2) powodującego dehydrogenację beta-hydroksymaślanu (BHB), konwertując go ponownie do acetooctanu (AcAc). Aktywność tego procesu będzie w tym przypadku skorelowana ze statusem redoks węzła NAD+/NADH, to jest: im więcej NAD+ tym sprawniejszy może być proces ketolizy, ponieważ akceptorem uwolnionego z BHB wodoru będzie NAD+.

Następnie AcAc pomija etap konwersji do HMG-CoA (stąd skrócenie przebiegu) i ulega przekształceniu do AcAc-CoA za  pomocą wspomnianego wcześniej enzymu SCOT (OXCT1).

AcAc-CoA ulega rozkładowi do 2xAcetylo-CoA za pomocą ACAT (ACAT1), skąd zostają włączone do cyklu Krebsa – choć jak wspomniałem wcześniej, charakter ketolizy może wykazywać również naturę biosyntetyczną, wykorzystując zarówno Acetylo-CoA, jak i AcAc-CoA do procesów biosyntezy.

# NAD+ bierze udział w wielu procesach związanych z długowiecznością.

Jak rytm dobowy i jego zaburzenie, światło naturalne / sztuczne, leki, suplementy, post, morsowanie – wpływają na NAD+?

I jak powyższe czynności wpływają na proces metabolizowania ciał ketonowych?

I odwrotnie: jak stan ketozy wpływa na NAD+?

1.1. Ketogeneza – wstęp

Początkowe prace nad aspektami ketotycznymi wskazują na wątrobę jako narząd, w którym zachodzi proces produkcji ciał ketonowych, tj. proces ketogenezy. Zgodnie z tą narracją, po wyprodukowaniu, ciała ketonowe, nie ulegając zutylizowaniu przez wątrobę, są następnie uwalniane do krwiobiegu, skąd zostają przetransportowane przez organizm do (i) płuc, skóry i nerek, skąd zostają wydalone wraz z oddechem, moczem i potem i/lub (ii) tkanek obwodowych (np. komórki mięśniowe) oraz do mózgu, celem dowozu substratu energetycznego, a także w charakterze molekuły sygnałowej i epigenetycznej.

Postępy badawcze wskazują jednakże na występowanie ketogenezy nie tylko w wątrobie. Aktywność ketogenezy odkryto również w komórkach astrocytowych, stanowiących element układu nerwowego i ściśle współpracujących z neuronami, co istotnie wpłynęło na wyprowadzenie nowych założeń:

    • zjawisko ketogenezy nie zachodzi wyłącznie w wątrobie
    • zjawisko ketogenezy, w zależności od miejsca występowania, może wykazywać różnice kontekstowe
    • ketogeneza wątrobowa wykazuje charakter systemowy, to jest dowożący wyprodukowane ciała ketonowe na obwody organizmu (ketogeneza systemowa)
    • ketogeneza astrocytowa wykazuje charakter lokalny i wyprodukowane ketony orientuje ściśle na pobliskie neurony, stanowiąc przykład ketogenezy lokalnej

 

Oprócz ketogenezy astrocytowej, istnieją badania wskazujące występowanie ketogenezy w siatkówce oka, a biorąc pod uwagę postępujące prace w obszarze mikrobiomu, niewykluczonym pozostaje możliwość, że ketogeneza zachodzi również w jelitach, szczególnie po uwzględnieniu takich przesłanek jak stopień ekspresji HMGCS2 w tym narządzie. Istnieją również przesłanki świadczące o potencjalnych możliwościach występowania metabolizmu ketotycznego w m.in. komórkach układu odpornościowego, komórkach szpiku kostnego, adipocytach za czym dodatkowo przemawia zjawisko pseudoketogenezy oraz ketolizy cytozolowej.

1.2. Substratium ketogenezy

Z perspektywy molekularnej, proces ketogenezy rozpoczyna się od acetylokoenzymu A (Acetylo-CoA), którego źródło w głównej mierze wynika z rozkładu łańcuchów kwasów tłuszczowych wskutek procesu beta-oksydacji, zachodzącego w mitochondriach. Sam Acetylo-CoA jest wykorzystywany przez organizm do wielu różnych procesów – jednym z nich jest ketogeneza, która pod wpływem określonych czynników (takich jak dieta ketogeniczna, post, stymulacja zimnem) ulega nasileniu, m.in. za sprawą zwiększonej dostępności Acetylo-CoA. Zwiększona w tym stanie dostępność Acetylo-CoA będzie uzależniona od wzrostu tempa i stopnia zachodzenia procesu beta-oksydacji łańcuchów kwasów tłuszczowych, jako źródła Acetylo-CoA.

Dysponując znacznymi pokładami Acetylo-CoA, komórki wykazujące potencjał ketotyczny są w stanie rozpocząć proces łączenia molekuł Acetylo-CoA w ketogeniczny łańcuch molekularny, kondensując – skrót myślowy – trzy molekuły Acetylo-CoA do ciała ketonowego, czyli do Acetooctanu (AcAc). Od tego momentu AcAc może ulec dwóm dodatkowym procesom, sprawiając, że o ile produktem końcowym ketogenezy jest AcAc, o tyle finalnie krążącymi ciałami ketonowymi po organizmie będą trzy ciała ketonowe w zmiennych proporcjach:

  • Acetooctan (AcAc) – wyprodukowany bezpośrednio z ketogenezy
  • Aceton (Ac) – to AcAc, który samoistnie utracił atom węgla (dekarboksylacja), szczególnie w środowisku tlenowym
  • Beta-hydroksymaślan (BHB) – to z kolei AcAc, który wskutek dodatkowych procesów enzymatycznych, przeprowadzanych za pomocą enzymów BDH1 i BDH2, zyskał dodatkowy wodór (hydrogenacja), przekształcając się do BHB. W procesie tym, wodór został pozyskany z kofaktora NADH, który oddając wodór, przekształcił się do formy NAD+

 

W przypadku ketogenezy o bardziej systemowym przeznaczeniu (ketogeneza systemowa), wyprodukowane AcAc oraz BHB uwalniane są do krwiobiegu za pomocą swobodnej dyfuzji (w mniejszym stopniu) oraz za pomocą transporterów monokarboksylowych, tzw. MCT (w większym stopniu). W przypadku ketogenezy o charakterze lokalnym, wyprodukowane ciała ketonowe będą utylizowane przez te same i/lub pobliske komórki.

# Ponownie NAD+

1.3. Regulacja ketogenezy

W zależności od: skali, kontekstu, lokalizacji, natężenia dowozu, przeznaczenia oraz puli Acetylo-CoA, etc., możemy wymienić różne czynniki regulujące natężenie ketogenezy, m.in.:

  • za sprawą lipolizy, dowożącej łańcuchy kwasów tłuszczowych do beta-oksydacji
  • wpływu łańcuchów kwasów tłuszczowych do mitochondrium, w szczególności za sprawą palmitoilotransferaz karnitynowych (CPT-1)
  • przebiegu beta-oksydacji w mitochondriach
  • ekspresji genów i aktywności enzymów bezpośrednio zaangażowanych w proces ketogenezy (w tym przede wszystkim kondensacji Acetylo-CoA za sprawą enzymu ACAT oraz dalszej konwersji do HMG-CoA za pomocą HMGCS2 oraz konwersji HMG-CoA do AcAc za pomocą HMGCL, to jest liazy HMG-CoA)
  • innych zjawisk i czynników pośrednich / regulujących

 

Zważywszy na charakter tego procesu, a także badania nad wyhamowaniem ekspresji poszczególnych genów biorących udział w ketogenezie (oraz ketolizie), odrębność głównych procesów ketotycznych (ketogeneza/ketoliza) jest jedynie umowna. Zgodnie z planem tego opracowania, w dalszych częściach zostanie to niejednokrotnie zobrazowane: w skali organizmu, a niejednokrotnie również w skali komórkowej, oba te procesy zachodzą w dynamicznej i współzależnej relacji.

1.4. Ketoliza

Rozkład ciał ketonowych do ich podstawowych składowych (to jest Acetylo-CoA) to tzw. ketoliza. Powszechnie przyjętym zadaniem ketolizy jest dostarczenie substratów energetycznych komórce, jednakże w określonych sytuacjach, ketoliza stanowi również krytyczne źródło substratów biosyntezy lipidów i steroli, w szczególności w tkance nerwowej, w gruczołach dokrewnych, a także w adipocytach, jako że AcAc-CoA uzyskany w drodze ketolizy acetooctanu, może zostać wykorzystany do reakcji biosyntezy w drodze konwersji do malonylo-CoA i/lub mewalonianu. 

Mimo, że zazwyczaj o zdolności do ketolizy mówi się w przypadku neuronów, proces rozkładu ciał ketonowych jest możliwy w wielu innych komórkach organizmu. Swoistym wyjątkiem może być wątroba, której komórki nie wykazują zauważalnej ekspresji genu kodującego enzym SCOT, choć ciała ketonowe, tudzież dysfunkcja w ich rozkładzie, może wyraźnie wpłynąć na proces biosyntezy cholesterolu. Mówiąc inaczej, ketoliza oraz ketogeneza, to nie tylko procesy związane z indukcją stanu ketozy odżywczej. Są to dwa wysoce zakonserwowane mechanizmy regulujące pulę Acetylo-CoA.

# Wysoki cholesterol oraz zaburzenia metabolizmu lipidów mogą być w dużym stopniu uzależnione od HMG-CoA.

Czy ketoza, powodując hamowanie HMGCR i stymulację HMGCL może wpływać na losy HMG-CoA?

Czy ketoza wpływa na korelację ilość HMG-CoA ↔ synteza cholesterolu? 

Pełna wersja dla Patronów

Zapraszam.

patronite.com/dobropolski

 

+ Pełne publikacje z odnośnikami

+ Dostęp do grupy Upgrade

+ Biblioteka Cyfrowa

+ I więcej

Nie tylko o keto – nie tylko o zdrowiu.

Wierzę, że znajdujemy się w czasach, w których kompetencja indywidualnego myślenia i komunikowania swoich myśli stanie się jeszcze ważniejsza, jeszcze bardziej decydująca o życiu jednostki.

Poprzez proces porządkowania wiedzy za pomocą wyzywających perspektyw i określeń  – stworzyłem to miejsce po to, by wspierać te kompetencje. Nie chodzi zatem li tylko o bycie w keto – a o wykorzystanie procesu nauki o ketozie, czy środowisku – do myślenia krytycznego, merytorycznego i indywidualnego.

W czasach niepokoju, to właśnie precyzja i jakość myślenia może decydować o przebiegu zdarzeń. Wspierając ten kanał Patronite, umożliwiasz mi poświęcenie się tej inicjatywie.